2022年世界卫生组织（WHO）推出肾肿瘤的第5版分类。此版分类继续沿用了既往以细胞形态为主、兼顾组织结构的肾肿瘤分类框架，并首次提出分子特征定义的肾细胞癌概念；明确提出各类肿瘤诊断的必要标准和期待标准；细化了病理分级的适用范围^[1]。为了更好地理解和再认识此版分类，现将2022年版WHO肾细胞癌分类要点解读如下。

最初的观点认为，肾上皮源性的恶性肿瘤均起源于肾小管上皮，称为肾细胞癌。因此，在1981年第1版分类中，肾肿瘤仅有肾细胞癌一种类型，不区分亚型^[2]。1986年，Thoenes等^[3]通过对510例肾细胞癌详细的组织形态学及电子显微镜的观察，构建了依据细胞形态，兼顾组织结构特征的分类体系。1998年的第2版WHO肾细胞癌分类在此基础上将肾细胞癌分成透明细胞癌、颗粒细胞癌、嫌色细胞癌、肉瘤样癌、乳头状肾细胞癌、未分类肾细胞癌6种病理类型^[4]；并且依据肿瘤部位提出了肾集合管癌病理类型。多种分类依据的出现可区分更多的肾肿瘤类型，使之成为一个动态系统。之后的WHO肾癌分类体系致力于其他分类依据的拓展，提出了综合细胞形态及组织结构、疾病背景、分子特征等的新类型，而分子特征成为肾细胞癌病理类型增多的主因^[5,6]。2022年版首次将具有特定分子改变的肾细胞癌归集为分子特征定义的肾细胞癌，更是凸显了分子病理在WHO分类中的支撑作用^[1]（图1）。

病理分级是肾细胞癌预后预测的重要因素。最初的肾细胞癌病理分级系统主要依据组织结构，兼顾细胞形态/类型、细胞核特征或核分裂象及坏死，并适用于所有类型。而后，随着肾细胞癌分类依据进展，组织结构和细胞形态/类型成为肾细胞癌病理分型的主要依据，两者逐渐淡出了病理分级系统；而细胞核特征，如核大小、核形状及核仁等，成为肾细胞癌病理分级的依据。其中1985年Fuhrman等提出的以核大小、核形状以及核仁明显作为分级依据的4级Fuhrman分级被广泛接受。2012年WHO及国际泌尿病理协会（ISUP）对此分级作了进一步改良，提出WHO/ISUP分级标准，并被WHO第4版分类采用^[7]，此分级仅适用透明细胞癌和乳头状肾细胞癌^[6]。2022年版WHO分类则更详细地说明了此分级的应用范围^[1]。虽然我们在不同类型的肾细胞癌中均可见到病理分级的信息，但临床意义存在明显区别。首先，透明细胞癌和乳头状肾细胞癌必须使用WHO/ISUP分级，嫌色细胞癌则可应用嫌色肿瘤分级系统（CTG）分级；其次，集合管癌、SMARCB1缺陷性肾细胞癌因呈高度恶性临床经过，无需分级；再次，TFE3易位性肾细胞癌其病理分级与预后无关，而管状囊性癌、获得性肾囊肿相关性肾细胞癌、嗜酸性实性/囊性肾细胞癌及嗜酸性空泡状肿瘤因呈现高核级与惰性临床经过不匹配的特征，均不应用分级系统；此外，乳头状腺瘤、低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤及透明细胞乳头状肾肿瘤则以低核级为确诊的必要条件。因此，在进行肾细胞癌病理分级时，要充分重视各分级的应用范围，避免造成过度诊断或诊断不足，最终影响临床治疗方案的制订（表1）^[1,8]。

2022年版WHO肾细胞性肿瘤总计分为21大类。各类肿瘤关于分子病理描述的重点是与诊断相关的分子病理改变，缺乏与预后或治疗相关的信息。相信在不远的将来，针对肿瘤预后预测以及治疗方案筛选的特定基因或基因组改变会加入肿瘤分子病理学描述。与2016年版WHO分类相比，2022年版WHO分类主要变化如下^[1,6]（表2）。

首先，2022年版分类中乳头状肾细胞癌范围缩小，仅指Ⅰ型乳头状肾细胞癌。该肿瘤以7号及17号染色体三倍体和四倍体、Y染色体的缺失以及MET基因的突变为分子特征；Ⅱ型乳头状肾细胞癌不再视为独立病理类型。2022年版提出延胡索酸水合酶缺陷性肾细胞癌（FH-RCC）即是从Ⅱ型乳头状肾细胞癌分出的病理类型。该肿瘤以延胡索酸水合酶基因胚系或体细胞突变/失活为特征，涵盖了2016年版中的遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌（HLRCC）亚型，多呈激进性临床经过。此外，2022年版还提出了其他的类似Ⅱ型乳头状结构的肾细胞性肿瘤的建议分类，包括极向反转性乳头状肾肿瘤、双相型鳞样腺泡状肾细胞癌、双相型透明砂粒体肾细胞癌、Warthin样乳头状肾细胞癌4类。这些建议分类均有特征性的基因改变，但因对其生物学行为所知较少，故暂未列入独立类型^[9]。

其次，2022年版分类中未分类肾细胞癌重新命名为非特殊型肾细胞癌。此类肿瘤是指形态特征不能归入任何一种已知肾细胞癌亚型。这一改变说明肾细胞癌的分类又回归到早期的概念——缺乏特定形态特征的肾细胞癌不再区分亚型^[3]。与之前分类不同的是，此类肿瘤既往包含高级别侵袭性肿瘤和低级别惰性肿瘤两大类，在此版中低级别惰性肿瘤由于多具有嗜酸性胞质，归入其他嗜酸性肿瘤。所以，2022年版中非特殊型肾细胞癌仅包括高级别高度侵袭性肾肿瘤的类型，如肉瘤样癌亚型等。相信随着分子病理学的进展，我们对于此类肿瘤的认识也会越深刻，其所占比重也会逐渐降低。

再次，以分子特征定义的癌作为一种独立分类亚型，对肾肿瘤分类也产生了不小的影响：将之前的MiT家族易位肾细胞癌分成TFE3易位性肾细胞癌以及TFEB改变性肾细胞癌两个独立类型；肾髓质癌更名为SMARCB1缺陷性肾髓质癌；延胡索酸水合酶胚系或体细胞突变或失活为特征的肾细胞癌重新命名为FH-RCC，这一分类包括之前的HLRCC。

此外，在2022年版中新增4类病理亚型。2022年版在嗜酸-嫌色细胞性肿瘤谱系中新增"其他嗜酸性肿瘤"这一病理类型。该肿瘤是指形态介于嗜酸细胞瘤和嫌色细胞癌之间，且不能归入诸如FH-RCC、琥珀酸脱氢酶缺陷性肾细胞癌（SDH-RCC）、嗜酸性实性及囊性肾细胞癌等已知嗜酸性胞质为特征的病理亚型，很好解决了之前因形态不典型引起的诊断分歧大的问题。目前认为此类肿瘤可能包含多个病理亚型，部分肿瘤存在mTOR通路基因突变，且多呈惰性临床经过。相信在后续的版本中，此肿瘤能分出更多的病理类型。其他新增的病理类型还包括ELOC（之前为TECB1）突变型肾细胞癌、ALK重排型肾细胞癌、嗜酸性实性及囊性肾细胞癌等。此4类肿瘤的出现彰显分子病理学在病理分型中的作用，更为全面地展现了肾肿瘤的特征。透明细胞乳头状肾细胞癌因累积数据显示预后良好，在新版分类中更名为透明细胞乳头状肾细胞肿瘤，归入交界性肿瘤范畴。

研究表明，肿瘤细胞存在与正常细胞不同的分子特征，包括染色体缺失或获得、微卫星不稳定性、基因组变异如拷贝数变化，以及基因突变如小片段（<50 bps）插入、缺失和大片段的结构变异^[10]。在肾细胞癌中，基因突变是最为重要的分子特征，如位于3号染色体短臂的VHL基因突变在此版中列为透明细胞癌的期待诊断标准之一^[11]。而嗜酸性实性和囊性肾细胞癌均可携带TSC/mTOR通路基因突变^[12]。需要强调的是，现行的分类标准仍主要依据组织形态学特征，必要时应用分子检测技术辅助肾细胞癌的进一步分类。现以2022年版中新增病理亚型说明分子特征在肾细胞癌中的诊断作用。

2022年版WHO肾肿瘤病理分类标准中分子遗传学的作用凸显，分子特征成为定义肾细胞癌亚型的诊断依据之一。这一变化既体现了肾肿瘤形态学改变背后的分子基础，又显示了WHO分类正在尝试从传统的以组织形态为基础的分类体系转变为涵盖形态、免疫表型和基因特征的整合分类体系，并反映了相应肿瘤的临床生物学行为。此版分类要求病理科从流程管理的角度重视标本前处理、规范化取材，确保分子病理检测的准确性。而病理医师、临床医师则需对此版肾肿瘤分类中分子病理的内容深入学习和理解。相信在不远的将来，肾肿瘤的靶向治疗和免疫治疗分子筛选可能会成为临床治疗前的常规工作。当然，此版分类的缺陷在于，目前对于肾肿瘤分子病理学特征的认识仍停留在病理诊断水平，缺乏基因改变与肿瘤预后、治疗敏感性之间关系的数据。这也将成为临床医师和病理医师今后共同的重点工作方向之一。相信在今后的WHO分类中，我们将能获得分子病理学在肿瘤预后预测和治疗方案筛选方面的信息，更好地为临床诊疗服务。