胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州)
中华消化杂志, 2021,41(2) : 76-87. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20210104-00007

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤，其发病率不断升高，其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)最常见，约占所有NEN的2/3[1]。欧美白种人GEP-NEN的好发部位依次为小肠、直肠、胰腺和胃；中国人GEP-NEN的好发部位依次为胰腺、直肠和胃，小肠非常少见[2]。根据分化程度，NEN分为分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)和分化较差的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。GEP-NEN的高度异质性为其临床诊治带来了诸多挑战。中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组在2014年曾发布《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》[3]。近年来，GEP-NEN在病理学、影像学、治疗等方面均有较多进展，且其临床诊治高度强调多学科团队合作，为此，中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组决定在2014版GEP-NEN内科诊治建议的基础上进行扩充与更新，制定新版GEP-NEN诊治专家共识。此版共识由近年来专注于NEN诊治的临床、病理学、影像学、核医学等各学科专家进行讨论并撰写，涵盖GEP-NEN诊治的各方面内容，希望为GEP-NEN的临床规范化诊治提供参考。

一、临床表现

GEP-NEN分为无功能性和有功能性肿瘤。大多数GEP-NEN为无功能性肿瘤，患者可多年甚至终身无症状，多在健康体格检查时被偶然发现；或表现为肿块压迫引起的症状和肿瘤转移征象，尤以肝转移多见。功能性GEP-NEN的临床表现具有异质性，临床可呈现特异性综合征表现。GEP-NEN因为发病部位不同，临床表现也存在一定差异。

1．胰腺NEN：

胰腺NEN除具备相关不典型表现外，若肿瘤进一步生长，压迫周围组织或器官可能出现肠梗阻、黄疸、胆管炎、胰腺炎等表现[3,4]。胰腺是功能性GEP-NEN的最好发部位。无功能性胰腺NEN虽然会分泌血清嗜铬粒蛋白(chromogranin，Cg)A、降钙素、神经降压素等，但不会产生特异临床症状；功能性胰腺NEN可分泌具有不同生理功能的激素，除上述临床表现外，临床常表现为特异性的综合征[5](表1)。若出现表1内相关症状，临床应高度怀疑功能性NEN。

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表1

功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤相关激素和临床特征

表1

功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤相关激素和临床特征

肿瘤类型 分泌激素 年发病率(/10万) 肿瘤部位 主要临床症状
胰岛素瘤 胰岛素 1～32 胰腺 惠普尔(Whipple)三联征，心悸、出汗、肢体震颤或易激惹等低　血糖症状
胃泌素瘤 胃泌素 0.50～21.50 十二指肠、胰腺、　其他部位 卓-艾综合征表现，顽固、多发或非典型部位消化性溃疡(抑酸　治疗有效)，腹痛、腹泻、胃食管反流等
血管活性肠肽瘤 血管活性肠肽 0.05～0.20 胰腺、其他(神经、　肾上腺、神经节) 胰性霍乱(Verner-Morrison)综合征、大量水样泻、脱水、电解　质紊乱、皮肤潮红、胃酸减少、高血糖
胰高血糖素瘤 胰高血糖素 0.01～0.10 胰腺 坏死性游走性红斑、口舌炎、糖耐量异常或糖尿病、体重下降
生长抑素瘤 生长抑素 罕见 胰腺、十二指肠或空肠 糖尿病、胆石症、脂肪泻、腹痛、腹部包块、消化不良、消瘦
产促肾上腺皮质　激素肿瘤 促肾上腺皮　质激素 罕见 胰腺、其他部位 库欣综合征
产5-羟色胺肿瘤 5-羟色胺 未知 胰腺、小肠 类癌综合征、腹痛、消瘦
2．胃NEN：

胃NEN根据分型和分级不同，临床上可能合并腹痛、腹胀、反酸、烧心、腹泻、恶心、呕吐、胃溃疡等表现[6]，具体详见本共识胃NEN分型诊断部分。

3．小肠NEN：

小肠NEN缺乏特异性临床表现，大部分患者无症状，仅少部分患者表现为乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等。十二指肠胃泌素瘤占散发性胃泌素瘤患者的50%～88%,若为壶腹周围十二指肠NEN，还可能合并梗阻性黄疸等表现。20%～30%的小肠NEN患者合并转移，特别是肝脏转移的小肠NEN患者多存在类癌综合征，主要表现包括①阵发性皮肤潮红、糙皮病；②腹痛、不能解释的腹泻；③哮鸣、呼吸困难；④瓣膜性心脏病；⑤肠系膜纤维化相关症状，如肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等[7]。在手术、麻醉、化学治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)等应激情况下，可能诱发类癌危象，包括持续性皮肤潮红、支气管哮喘发作、血压异常升高或降低、心律失常、意识模糊甚至昏迷等，如不及时处理则易危及生命。

4．结直肠NEN：

大部分结直肠NEN为无功能性肿瘤，仅表现为排便习惯改变、粪便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。在胃肠NEN中，结肠NEN预后较差，若合并远处转移，中位总生存期约为4个月[1]。直肠NEN多表现为直肠黏膜下隆起，多在结肠镜检查时被偶然发现，约80%的直肠NEN最大径<1 cm，仅5%的直肠NEN最大径>2 cm; 80%～88%的直肠NEN在诊断时肿瘤病灶局限，12%～20%的直肠NEN在诊断时已合并淋巴结和(或)远处转移。值得注意的是，最大径<1 cm的直肠NEN在诊断时可能合并淋巴结转移，转移率为1%～10%；最大径为1～2 cm的直肠NEN在诊断时淋巴结转移率约为30%；最大径>2 cm的直肠NEN在诊断时淋巴结转移率可能高达60%左右。整体来讲，直肠NEN患者的预后较好，5年生存率为75.2%～88.3%[8,9]。

二、诊断
1．实验室检查：

血清CgA是目前NEN最常用、最具临床意义的肿瘤标志物，可协助诊断，评估肿瘤负荷和疗效。血清CgA诊断NEN的特异度和灵敏度均为60%～90%[10,11]。若患者合并自身免疫病、肾功能不全、心力衰竭或应用PPI，血清CgA可呈假阳性。血清CgB的结构与血清CgA类似，检测水平较少受肾功能不全和PPI使用影响[12,13]。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是高分化NEN的标志物，30%～50%的GEP-NEN患者NSE水平升高，对肿瘤病情的监测、疗效评估具有一定意义[12]。

合并类癌综合征的NEN释放大量5-羟色胺，进一步代谢生成5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)。测定24 h尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。根据诊断界值不同，5-HIAA诊断类癌综合征的灵敏度为68%～98%，特异度为52%～89%[14]。临床怀疑功能性NET时，可通过检测相应功能性激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等)协助诊断[15]。胃泌素主要由胃窦和十二指肠G细胞分泌，根据相对分子质量不同主要分为胃泌素-17、胃泌素-34、胃泌素-71等片段，其中胃泌素-17在人体活性胃泌素中占80%～90%，胃泌素-34占5%～10%。外周血中的胃泌素主要由胃泌素-34和胃泌素-17构成，其半衰期分别约为40和4 min。胃泌素瘤、自身免疫性胃炎的胃体萎缩导致壁细胞减少而引起的低胃酸，以及长期服用抑酸药等导致的高胃泌素血症，均以胃泌素-34水平升高为主。临床上应根据不同情况选择检测胃泌素的方法，如需检测胃泌素-34，不可用评价萎缩性胃炎和早期胃癌的胃泌素-17代替[16,17,18]。约10%的胰岛素瘤患者的胰岛素水平仍维持在正常参考值范围内，因此仅凭胰岛素水平不能除外胰岛素瘤。目前普遍认为，胰岛素与血糖的比值>0.4且合并典型临床表现时高度提示胰岛素瘤[19]。

2．常规影像学检查：

常规影像学检查主要包括超声、CT和MRI检查。CT作为常规检查应用广泛，MRI因其软组织分辨率高、多参数成像等优势亦可作为优选检查。多数NEN为富血供肿瘤，其动脉期肿瘤明显强化特征对定性诊断具有高度提示作用，若无造影剂禁忌，推荐进行多期增强扫描。

常规影像学在定位诊断、临床分期和判断可切除性方面价值最高。CT检查是肺部病变最佳成像方法，而MRI检查可能会遗漏最大径<8 mm的肺转移灶[20]；胃肠道病变中优选多期增强CT检查，小肠病变推荐CT或磁共振小肠造影检查，这两种小肠成像检查的诊断价值相当[20]；CT检查对于最大径<1 cm的淋巴结转移和腹膜转移的诊断价值不高[21]。MRI检查在肝脏、胰腺、脑和骨骼病变的定位、定性诊断，以及判断可切除性方面更具优势，对小病灶检出更加灵敏，推荐作为首选[22,23]。使用肝细胞特异性对比剂可以提高肝转移瘤的检出率，对于CT或MRI检查未能检出的肝脏病灶，可选择超声造影或术中超声检查[22]。经胸超声心动图是诊断类癌心脏病的首选影像学检查方法[24]。此外，超声检查是甲状腺和甲状旁腺病变首选的影像学常规检查方法，其在协助诊断多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)1和MEN2中具有重要价值。

在疗效评估方面，CT和MRI检查主要以肿瘤大小变化为标准[20]。CT检查因其重复性好、可全身扫描等优势被作为常规选择，MRI检查则因其软组织分辨率高、无辐射，被推荐用于肝脏、胰腺、脑和骨等特定部位病变的评估。

3．分子影像学检查：

18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正电子发射计算机体层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET/CT)和生长抑素受体显像(somatostatin receptor imaging，SRI)为核医学在NEN分子诊断方面的2种常用方法。SRI又分为单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)和PET/CT两种显像方法，分别使用99mTc和68Ga(18F)标记生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)，PET/CT的灵敏度明显高于SPECT。SRI已在欧美等国普遍开展，但在我国因受放射性药品监管政策影响，仅在部分核医学科开展。

SRI是NEN的特异显像方法，病灶浓聚显像药物程度与NEN细胞表面生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)数量有关。对于G1和G2级NET，由于其SSTR数量多，SRI对其原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达85%以上。因此，SRI在G1和G2级NET的定性诊断、寻找原发灶、临床分期、病理分级、治疗方法选择、疗效随访和预后评估方面均有明显优势，被列入各大指南[25]。对于G3级NET和NEC，由于其细胞表面受体表达量减少，SRI对其诊断灵敏度下降，准确度为40%～60%[25]。

18F-FDG PET/CT是非特异肿瘤的显像方法，适用于所有肿瘤(包括NEN)，已在我国普遍开展。病灶摄取18F-FDG的程度(标准摄取值)与Ki-67指数相关，反映NEN的恶性程度与增殖速度。18F-FDG PET/CT阳性的NEN患者，通常病灶增生活跃，病情进展快。临床上，通常将18F-FDG PET/CT与SRI联合应用，以全面评估NEN的SSTR表达和恶性程度，并进行准确分期[25]。

一些特殊的NET，如胰岛素瘤的SSTR表达率很低，导致SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度低。目前临床主要依靠胰高血糖素样肽1和二羟基苯丙氨酸(dihydroxy phenylalanine，DOPA)受体显像剂进行诊断，相应的显像剂分别为68Ga-艾塞那肽(Exendin-4)和18F-DOPA，诊断准确度可达90%以上[25]。

4．消化内镜检查：

消化内镜检查在GEP-NEN的定位和定性诊断中具有重要作用。胃肠NEN的诊断主要通过内镜观察和活组织检查(以下简称活检)病理组织学诊断。胃肠NEN内镜下表现形式多样，可呈椭圆形、半球状隆起或息肉样隆起，表面可有糜烂、溃疡、出血和血管扩张[26,27,28]。因发病机制不同，1、2和3型胃NET的内镜下表现呈现差异性，重视对病灶和背景黏膜的活检对于胃NET诊断和分型具有重要意义[27]。超声内镜检查既可将消化道管壁的层次构成、病灶大小、起源位置、侵犯深度与面积、腔外血管与淋巴结转移情况更清晰地呈现出来，又可对可疑病灶进行穿刺活检以获取病理诊断[29]。在超声内镜下，胃肠NEN通常表现为低回声，大致均匀，呈圆形或椭圆形的病灶，边界清楚，一般位于第2和(或)第3层胃壁上，有时可侵犯胃肠壁全层[30]。

超声内镜可清晰地观察胰腺及其周围情况，并可应用细针穿刺抽吸活检术进行病理诊断，故可对胰腺NEN进行定位和定性。胰腺NEN在超声内镜下特征性地表现为胰腺内呈圆形或椭圆形、均匀的低回声病灶，边界清楚[30,31]，部分病灶可有囊性变或钙化[30]。部分胰腺NEC可表现为等回声病变，在少数情况下还可表现为高回声、边缘不规则的病变。恶性度高的胰腺NEN病灶通常比恶性度低的胰腺NEN体积更大，且边缘不规则；若肿瘤中央存在不规则回声区域或有胰管阻塞时，提示恶性度高。超声内镜对于胰腺NEN的诊断准确度可高达98%，灵敏度为87.2%，特异度为98%[32]。相比CT、MRI和SRI检查，超声内镜检查在胰腺微小(最大径为2～5 mm)病灶的识别方面表现优异[31,33]。超声内镜检查尤其能够定位胃泌素瘤和胰岛素瘤，其对胰头部的灵敏度较高，对胰尾部的灵敏度较低[34]。在术前定位方面，超声内镜探测胰腺头部病变的准确度为100.0%，对胰腺体尾部病变定位的准确度为92.5%[35]。在MEN1患者中，超声内镜检查在胰腺病灶检出方面优于CT、MRI、SRI、CT联合SRI、MRI联合SRI，以及CT联合MRI和SRI检查[36]，其既可观察胰腺内的病灶，又可观察病灶与血管、胰腺导管的距离，在结合细针穿刺活检时还可评估Ki-67指数。

5．病理诊断：

推荐采用WHO 2019年发布的分级标准对GEP-NEN进行分类或分级[37]，采用核分裂象计数和(或)Ki-67指数评估细胞的增殖活性(表2)。

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表2

2019年世界卫生组织胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准

表2

2019年世界卫生组织胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准

分类或分级 分化 核分裂象计数[个/(2 mm2)] Ki-67指数(%)
NET      
  G1级 良好 <2 <3
  G2级 良好 2～20 3～20
  G3级 良好 >20 >20
NEC      
  LCNEC 差 >20 >20
  SCNEC 差 >20 >20
  MiNEN 差或良好 不一 不一

注：NET为神经内分泌瘤；NEC为神经内分泌癌；LCNEC为大细胞神经内分泌癌；SCNEC为小细胞神经内分泌癌；MiNEN为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤

诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记(如CK、CK8/18等)，以及突触素(synapsin, Syn)、CgA检测；诊断GEP-NEN推荐选做的免疫组织化学检查项目包括SSTR2、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)。对于根据病理形态和细胞增殖指数仍难以分级的病例，可采用免疫组织化学检测p53、RB1、死亡结构域相关蛋白(death domoin associated protein, DAXX)、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(α thalassemia mental retardation syndrome X-linked, ATRX)蛋白表达，协助确定分化良好的NET，G3级或分化较差的NEC。对于胰腺NEN，推荐进行特定激素(如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等)测定[38,39]。

对于胃NET(尤其是1、2型胃NET)的取材要求：对病变区，推荐采用挖掘式深取材，至少在2个部位各取材2块；对非病变区，在胃体、胃底和胃窦各取材2块。

NEN病理报告中需要包含如下内容：标本类型；肿瘤部位；肿瘤大小和数目；肿瘤浸润深度和范围；脉管、神经累及情况；核分裂象计数[个/(2 mm2)]和(或)Ki-67指数(热点区)；神经内分泌标志物，包括突触素和CgA，以及其他标志物情况；切缘情况；淋巴结转移情况(混合性肿瘤需标明哪种成分转移)；最终诊断[38]。

胃肠胰各部位NEN的形态特点、病理诊断和分型详见相关病理学诊断共识。

6．胃NEN分型诊断：

胃NEN来源于胃内分布的4种不同类型的神经内分泌细胞，包括分布于胃底和胃体、分泌组胺的肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-like cell，ECL)，分布于胃窦、分泌胃泌素的G细胞，分布于全胃、分泌生长抑素的D细胞，以及分泌5-羟色胺的肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell，EC)。来源于ECL的胃NEN占绝大部分。由于胃泌素的滋养、刺激，ECL会发生增殖和瘤变。根据细胞起源、发病机制和背景疾病，胃NET可分为3型[6,37,40]：1型胃NET最常见，占80%～90%；2型胃NET最少见，仅占5%～7%；3型胃NET占10%～15%。1型和2型胃NET均来源于ECL，3型胃NET则来源于所有胃内的神经内分泌细胞。不同分型的胃NET发病机制和诊断要点不同。1型胃NET的发病机制如下：患者体内产生壁细胞抗体、内因子抗体等自身抗体，导致自身免疫性萎缩性胃炎，使得胃内的胃酸匮乏，反馈性引起胃窦G细胞分泌胃泌素，在长期升高的胃泌素作用下，ECL增殖并逐渐转变为1型胃NET。1型胃NET的诊断要点如下：血清胃泌素水平升高；胃内pH值上升；壁细胞或内因子抗体呈阳性；胃镜下可见慢性萎缩性胃炎背景下，胃底和胃体多发息肉样或黏膜下隆起病变；肿瘤分级通常为G1级；极少发生转移(转移率为1%～3%)。2型胃NET的发病机制如下：原发于胰腺、十二指肠等部位的胃泌素瘤，通常由于MEN1相关胃泌素瘤所分泌的大量胃泌素，促进胃黏膜壁细胞和ECL增殖，形成2型胃NET。2型胃NET的诊断要点如下：血清胃泌素明显升高(达正常参考值的10倍以上)；胃内pH值明显下降；原发于胰腺、十二指肠等部位的胃泌素瘤，胃镜下见胃底和胃体泌酸黏膜粗大、水肿、充血、糜烂，甚至形成溃疡，在此基础上胃底和胃体多发息肉样或黏膜下隆起病变；肿瘤分级多为G1级；转移率为10%～30%。3型胃NET相对少见，其发生与胃泌素无关，也不存在特定的背景疾病，具体发病机制尚不明确。3型胃NET的诊断要点如下：血清胃泌素水平在正常参考值范围内；肿瘤可分布于全胃；胃镜下通常单发，可表现为黏膜下肿物、带蒂大息肉、火山口样病变等多种形态；肿瘤分级多为G2级；远处转移率约为50%。胃NEN的临床诊断流程见图1。

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图1
胃神经内分泌肿瘤临床诊断流程

注：NET为神经内分泌瘤；NEC为神经内分泌癌；MiNEN为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤；ECL为肠嗜铬样细胞；Cg为嗜铬粒蛋白；CT为计算机断层扫描；MRI为磁共振成像；18F-FDG为18F-氟代脱氧葡萄糖；PET/CT为正电子发射计算机体层显像；SSA为生长抑素类似物；NSE为神经元特异性烯醇化酶

图1
胃神经内分泌肿瘤临床诊断流程
三、治疗
1．内科治疗：

内科治疗的目的是缓解功能性GEP-NEN激素分泌相关的临床症状或综合征，以及控制肿瘤生长(图2)。

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图2
胃肠胰神经内分泌肿瘤内科药物治疗选择策略

注：ACTH为促肾上腺皮质激素；VIP为血管活性肠肽；SSA为生长抑素类似物；PPI为质子泵抑制剂；CAPTEM为替莫唑胺联合卡培他滨；NET为神经内分泌瘤；FOLFOX为奥沙利铂＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶；EP为依托泊苷＋顺铂；EC为依托泊苷＋卡铂；IP为伊立替康＋顺铂；FOLFIRI为伊立替康＋亚叶酸钙＋5-氟尿嘧啶；PD-1为程序性死亡蛋白-1；MSI-H为高度微卫星不稳定性；dMMR为错配修复缺陷；TMB-H为高肿瘤突变负荷。aKi-67截断值基于CLARINET神经内分泌瘤研究[46]；bKi-67截断值基于NORDIC神经内分泌癌研究[47]

图2
胃肠胰神经内分泌肿瘤内科药物治疗选择策略

(1)缓解激素相关症状或综合征的治疗方案：SSA如奥曲肽和兰瑞肽是改善功能性GEP-NEN激素相关症状的一线治疗药物，其缓释剂型可显著改善70%～80%类癌综合征患者的腹泻和潮红症状[41]。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗[42]。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽[43]。对于难治性类癌综合征，可采用α干扰素或长效制剂聚乙二醇α-2b干扰素联合SSA作为二线治疗方案[42,43,44]。新药特罗司他乙酯是口服色氨酸羟化酶抑制剂，已在欧美国家被批准用于SSA治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与SSA联用[45]。

对于转移性胰岛素瘤，可考虑使用依维莫司[21]。在胰岛素瘤中，SSA可能加剧低血糖的发作，用药期间需严密监测患者的血糖水平[48]。二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖的发作。PPI可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用SSA抑制胃泌素分泌[9]。对于其他类型的功能性胰腺NET，如血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等，SSA可作为标准抗激素分泌治疗用药[49]。对于异位促肾上腺皮质激素瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂(如美替拉酮或米非司酮)控制库欣综合征相关症状[50,51]。

(2)控制肿瘤生长的治疗方案：GEP-NEN的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物(SSA、α干扰素)；靶向治疗药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司，抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)如舒尼替尼和索凡替尼，以及细胞毒化疗药物[52]。

对于SSTR阳性、生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠NET和胰腺NET，推荐使用SSA控制肿瘤生长[41,51,53]。对于化疗或未化疗过的进展期G1或G2级胰腺NET和明确进展的无功能性胃肠NET，推荐使用依维莫司治疗[54,55]。对于功能性GEP-NEN，可考虑将SSA与依维莫司联用[56]。对于进展期G1或G2级胃肠胰NET，也可采用TKI类抗血管生成靶向药物如舒尼替尼和索凡替尼治疗[57,58,59]。

对于进展期胰腺NET和任一部位的G3级NET，均推荐采用化疗。对于分化良好、分级低、生长缓慢的胃肠NET，不推荐采用全身化疗；对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G2或G3级的胃肠NET(Ki-67指数为15%～20%)，可考虑采用全身化疗[21,60]。对于晚期G1、G2、G3级胰腺NET，可采用链脲霉素联合5-氟尿嘧啶、替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案；对于G2或G3级胃肠NET，可采用替莫唑胺联合卡培他滨或奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的化疗方案[61,62,63]。对于转移性高级别NEC，推荐采用顺铂或卡铂联合依托泊苷方案进行一线治疗，其二线治疗没有标准方案，可考虑采用替莫唑胺单药或联合卡培他滨，5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等化疗方案[64]。对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的NEC患者，如果存在高度微卫星不稳定性、错配修复缺陷、高肿瘤突变负荷，可考虑尝试以免疫检控点细胞程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1, PD-1)为靶点的免疫治疗[65]。

2．内镜治疗：

内镜治疗消化道NET的适应证包括无区域淋巴结和远处转移，且局限于黏膜和黏膜下层的病变，如TNM-T1期、G1级、1和2型胃NET、病灶最大径≤1 cm[66,67]。适合内镜治疗NET的部位包括胃、十二指肠非壶腹和直肠，如果NET最大径达1～2 cm，或G分级增加，需进行全腹部增强CT或相应部位的MRI、SRI、18F-FDG显像检查排除肿瘤转移[4,40,68,69]。研究显示，内镜下黏膜剥离术和改良内镜下黏膜切除术的病变完全切除率达85%～100%，比常规内镜下黏膜切除术高10%左右，因此，建议GEP-NEN患者应用内镜下黏膜剥离术或改良内镜下黏膜切除术[70,71]。内镜操作禁忌证、术前准备、术后处理、切除标本处理可参考消化道早癌内镜治疗方法，切除标本按照NEN病理诊断要求，行Ki-67指数和免疫组织化学标志物检测。对内镜不完全切除的病灶，需考虑补救手术，但由于受研究病例数量和随访时间的限制，目前关于补救手术的获益情况仍不很清楚[72]，需根据病灶部位、大小和分级情况而定。随访时，局部采用内镜和超声内镜检查，全身采用增强CT或相应部位MRI检查；对于G2级以上的NET患者同时行相应的核素显像检查。

3．胰腺外科治疗：

手术是胰腺NEN患者获得长期生存的最好治疗方法。外科策略的制订需充分衡量手术的风险和获益，参考因素如下。①生物学特点：即肿瘤的功能状态、病理分级、转移灶情况。②解剖学特点：即肿瘤的大小、位置，与周围大血管的关系，以及对周围脏器的侵袭状况。③患者的全身状况、合并症等。

手术适应证和手术方式如下[73,74]。①功能性胰腺NEN：建议积极行手术治疗，包括原发灶和转移灶的切除或减瘤术，但术前应控制好激素增多症状，警惕围术期发生类癌危象的风险。对于胰岛素瘤生物学行为良好者，推荐行局部切除或剜除术；对于胃泌素瘤等其他恶性程度高的功能性胰腺NEN患者，推荐行规则性胰腺切除，并行区域淋巴结清扫。②局限的最大径>2 cm的无功能性胰腺NEN：推荐行规则性胰腺切除，并行区域淋巴结清扫。③局限的最大径≤2 cm的无功能性胰腺NET：若分化较好(G1级)或位于胰头部的可予密切随访，其他情况建议行手术治疗。④局限的胰腺NEC：推荐采用胰腺癌的手术标准。⑤分化较好(G1或G2级)的局部进展期胰腺NET：推荐行局部扩大切除术，必要时联合受侵犯的门静脉、肠系膜上静脉等，行血管切除重建。⑥G1或G2级胰腺NET肝转移：根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或减瘤术(减瘤比例应>70%)，但不推荐单独行转移灶切除术。⑦分化较差的局部进展期或转移性胰腺NET(G3级)和胰腺NEC：通常仅在治疗肿瘤相关并发症(如胃肠道出血梗阻)时，行姑息手术。⑧遗传相关性胰腺NEN：手术策略的制订需综合考虑患者的发病年龄、肿瘤复发风险、激素症状的控制效果，平衡疗效和术后生活质量。

相比胰腺癌，胰腺NEN侵袭生长较少，具有丰富微创胰腺外科经验的医师可优先选择施行腹腔镜、机器人等微创手术。对术后需长期使用SSA的患者，推荐同期行胆囊切除术。

4．胃肠外科治疗：

对于无远处转移的胃肠NEN的治疗，应首选根治性切除手术，包括原发灶的完整切除(依情况决定是否行区域淋巴结清扫)。随着新型外科技术和器械的发展，除传统的开放手术外，有经验的医师亦可选择内镜下切除术、腹腔镜手术和腹腔镜内镜联合手术等微创外科术式。值得重视的是，鉴于部分肿瘤最大径较小(如最大径<2 cm)、分化良好(如G1级)的胃肠NET的生物学行为相对惰性[75]，在注重肿瘤根治性的同时，应强调保全相应器官的功能，以提高生活质量。对于分化差的NEC，鉴于较高的肿瘤恶性度，应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术和彻底的区域淋巴结清扫[4,8,76,77]。

对于伴有远处转移性胃肠NEN，鉴于目前尚无大型、前瞻性、随机对照研究比较转移性胃肠NEN系统治疗与姑息手术的生存获益。现有的外科治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为(主要包括分化、增殖指数、肿瘤大小、部位、侵犯范围等)，以及多学科讨论的结果决定。对于功能性胃肠NEN(如胃泌素瘤等)，基于可控制激素分泌症状和潜在的生存获益，根治性切除和较高程度的减瘤手术均可作为可选方案，建议术前予生长抑素等控制激素分泌症状，积极预防类癌危象；针对无功能性胃肠NEN，可在获得较好的疾病控制、存在肿瘤相关压迫症状、预计可获得较高比例(>90%)减瘤率的情况下，亦考虑行减瘤手术；对于肝转移灶的处理，结合肝转移灶的分布情况(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)，射频消融、肝动脉栓塞、分步手术等均可作为可选治疗手段；对于分化良好(Ki-67指数<5%)、仅伴肝内转移、疾病长期控制良好的高选择性患者，肝移植亦可作为选择之一[4,8,77,78]。

5．核素治疗：

与SRI同时发展的还有核医学受体靶向治疗，如多肽受体和类似物介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。欧美等国已经批准将PRRT应用于NEN患者，其中使用较多的是177Lu标记SSA-177Lu-68Ga-1，4，7，10-四氮杂十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽(DOTA-TATE)，针对晚期难治性NEN患者。欧美指南认为，PRRT适用于G1和G2级且SRI检查阳性的患者。因此，177Lu-DOTA-TATE治疗前需先行SRI检查，以明确全身肿瘤负荷和肿瘤表达SSTR的情况。目前越来越多的研究认为，PRRT同样适用于SRI检查阳性、G3级的NET患者，但需与其他药物治疗联用。

PRRT治疗前需先停用SSTR类药物，治疗的同时需滴注保护肾脏的药物，治疗后需再次显像评估药物在病灶中的浓聚情况。一般177Lu-DOTA-TATE治疗3～5个疗程，疗程间隔6～12周。治疗过程中所导致的不良反应主要包括骨髓抑制、肝肾功能损伤，一过性且症状较轻，患者可以耐受。部分患者需与化疗药物同时使用。此种治疗方法在欧美等国迅速成为生物治疗、化疗、靶向治疗等内科治疗方法以外的焦点[79]，但在我国目前仅个别单位进行小规模临床科研，尚未能使更多NEN患者受益。

6．介入治疗：

GEP-NEN的介入治疗主要针对转移病灶，半数以上的GEP-NEN患者在首诊时便发现远处转移[80]，最常见转移部位是肝脏[81,82]。GEP-NEN肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗进行减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。

对于Ⅰ和Ⅱ型的肝转移患者，推荐行手术切除或消融治疗。消融指征为5个病灶以内，最大径≤5 cm。因术前影像学难以发现最大径<5 mm的病灶，故消融后复发率较高，平均5年生存率为57%～84%[83,84]。约65.5%的肝脏转移是双叶多发转移，且为无法手术切除的Ⅲ型转移，动脉血供丰富[85]，推荐行经肝动脉途径介入治疗[81]。

经肝动脉途径介入治疗的客观反应率达80%以上[86,87,88,89]，患者平均5年生存率为11.1%～57%[87,90]，总生存期为34.9个月，中位无进展生存期为16.1～28个月[90]。对于低级别胃肠胰NET肝转移患者，因化疗药物疗效不佳，故应以肝动脉栓塞治疗为主，尤以小粒径固体栓塞剂为佳[91]，不推荐应用载药微球栓塞。放射性微球栓塞的疗效值得期待，但需注意患者肝纤维化等远期并发症[92]。出现肝转移的胃肠胰NET患者，行介入治疗时，可能会因肿瘤坏死释放大量激素而出现类癌危象等相关症状，故围手术期应予以短效生长抑素[87]。介入治疗每4～6周为1个疗程，一般3个疗程疗效最佳。

对于出现肝转移的G1和G2级NET患者，推荐采用介入治疗；对于出现肝脏转移的G3级NET患者，介入治疗的效果有待深入研究；对于出现肝脏转移的NEC患者，不推荐局部治疗。

四、预后和随访

高分化NET即使发生远处转移，患者生存期仍可较长，行根治性切除的患者的总生存期多可达5～10年甚至更长；低分化NEC患者的预后较差，晚期NEC患者的中位生存期往往<12个月。对GEP-NEN患者的随访应包括症状观察、血液标志物检测和影像学检查[21]。对于肿瘤R0或R1切除的患者，除G1级直肠或阑尾的小(最大径<1 cm)肿瘤患者可不进行长期随访外，其他部位的NEN患者建议终身进行术后随访，具体随访间隔与肿瘤分级相关。对于G1或G2级(Ki-67指数<5%)患者可每6个月随访1次；对于≥G2级(Ki-67指数≥5%)患者，可每3个月随访1次；对于NEC患者，应每隔2或3个月随访1次。对于晚期患者的治疗后评估，亦可采取以上策略进行复查随访。此外，除NEC外，其他分级的GEP-NEN患者在随访>5年后，可考虑延长随访间隔。

执笔人(按姓氏汉语拼音排序排序)：陈洁(中山大学附属第一医院消化内科)，霍力(中国医学科学院　北京协和医院核医学科)，姜海行(广西医科大学第一附属医院消化内科)，蒋力明(中国医学科学院肿瘤医院影像诊断科)，李景南(中国医学科学院　北京协和医院消化内科)，蔺蓉(华中科技大学同济医学院附属协和医院)，邵成浩(海军军医大学附属长征医院普通外科)，王玮(中山大学肿瘤防治中心胃外科)，王于(中山大学附属第一医院肿瘤介入科)，薛玲(中山大学附属第七医院病理科)

秘书：徐天铭(中国医学科学院　北京协和医院消化内科)

参与讨论人员(按姓氏汉语拼音排序排序)：丛馨(北京大学基础医学院生理学与病理生理学系)，关幸求(北京大学深圳医院消化内科)，霍晓霞(河北医科大学第二医院消化科)，李洁(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科)，李乾(中南大学湘雅医院消化内科)，李晓林(江苏省人民医院老年消化科)，李渊(北京大学第三医院消化科)，李真(山东大学齐鲁医院消化科)，刘雪梅(遵义医科大学附属医院消化内科)，南琼(昆明医科大学附属第一医院消化内科)，聂勇战(空军军医大学西京消化病医院消化内科)，孙菁(上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科)，汪芳裕(中国人民解放军南京军区南京总医院消化内科)，汪兴伟(陆军军医大学大坪医院消化内科)，王春晖(四川大学华西医院消化内科)，王良静(浙江大学医学院附属第二医院消化内科)，吴晰(中国医学科学院　北京协和医院消化内科)，熊华(上海交通大学医学院附属仁济医院消化科)，徐灿(海军军医大学附属第一医院消化内科)，徐桂芳(南京大学医学院附属鼓楼医院消化科)，徐严(吉林大学中日联谊医院消化内科)，俞清翔(天津医科大学总医院消化科)，张炳勇(河南省人民医院消化内科)，张开光(中国科学技术大学附属第一医院消化科)，郑浩轩(南方医科大学南方医院消化内科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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