自上世纪初对佝偻病(rickets)的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。我国内分泌学先驱刘士豪教授和朱宪彝教授针对维生素D与钙磷代谢和骨软化的研究，以及由他们提出并命名的"肾性骨营养不良"得到了国际学者的广泛认可。维生素D及其相关制剂(或称类似物)的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症(osteomalacia)的广泛流行趋势。然而，维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25-羟维生素D(25 hydroxyl vitamin D, 25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30 ng/ml(75 nmol/L)的水平，因此，维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维生素D在体内经过两步羟化后形成1，25-二羟维生素D[1，25-dihydroxyl vitamin D, 1，25(OH)2D]，后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为"D激素"或"活性维生素D"。近年来，有许多与维生素D结构相似具有活性维生素D样作用的化学物质(活性维生素D类似物)被不断开发和应用于临床，特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病(CKD)和皮肤病等疾病中。随着维生素D受体(vitamin D receptor)和1α-羟化酶(1α-hydroxylase, CYP27B1)在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎症反应等中的作用也逐渐被关注，因此维生素D已成为临床及基础研究的热点。
维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素D3[胆骨化醇，英文：cholecalciferol，化学名：9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇]和植物来源的维生素D2[麦角固醇，英文：ergocalciferol，化学名：9，10-开环麦角甾-5，7，10(19)，22-四烯-3β-醇] (化学结构见图1)。维生素D在体内经25羟化酶(25-hydroxylase)的催化合成25OHD，是体内的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25OHD经过1α位羟化成为1，25(OH)2D，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用，又称D激素。因此，维生素D亦被看作是激素原[1]。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收，并抑制甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)释放，维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。维生素D的骨骼外作用包括影响肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面[2]。
维生素D的发现源自1920年至1930年对佝偻病的研究，维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态，D激素属于"钙调激素"之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症；维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30 ng/ml(75 nmol/L)以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联[3]。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。
随着社会经济发展和生活方式变化，特别是户外生活、工作时间的减少，维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题[4]。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存在[5,6]。近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视，维生素D的检测、维生素D的补充和活性维生素D及其类似物的使用日趋频繁，但所采用的制剂和方法各异。为指导公众科学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素D和规范使用维生素D类似物，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的相关专家，著此共识，期做指引。
人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线照射后转变为维生素D3前体，经温促作用转换为维生素D3[7]。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性食物，含维生素D2或D3的食物种类很少，植物性食物(如受阳光照射后的蘑菇)含有较丰富的维生素D2，而动物性食物(如野生多脂肪海鱼)含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长[8]。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经2次羟化才能转变为1，25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，维生素D通过维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein)的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25羟化酶(CYP2R1和CYP27A1)催化转变为25OHD，该过程为非限速反应[7,9]。大约85%~90%的25OHD在血液循环中与维生素D结合蛋白结合，10%~15%与白蛋白结合，不足1%为游离部分。由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD[10]。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在维生素D结合蛋白协助下进入肾小管细胞，在细胞内25OHD-1α-羟化酶(CYP27B1)催化下，转变为1，25(OH)2D，又称活性维生素D，该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟化酶的合成[7,9]。1，25(OH)2D被维生素D结合蛋白运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的维生素D受体结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化[7,9,11]。此外，1，25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡[12]。
维生素D受体除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他组织，1，25(OH)2D作用于这些组织细胞内的维生素D受体后，发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增殖、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等[1,13,14,15]。
1,25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶(24-hydroxylase, CYP24A1)，使25OHD和1，25(OH)2D转变为无活性的代谢产物，这是1，25(OH)2D的一种重要自身调节机制[7,16]。其目的是防止1，25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也具有产生1，25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，能将25OHD转变为1，25(OH)2D，与来源于血液循环中的1，25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能[7,14](图2)。
注：25OHD：25-羟维生素D；1，25(OH)2D：1，25-二羟维生素D
体内可检测到的维生素D的代谢物约有40多种，其中25OHD是循环中存在最多的代谢物，可反映机体维生素D的营养水平。血清25OHD水平的检测已被公认为反映维生素D状态的最合理指标。目前国际、国内多数机构和专家认为：血清25OHD<20 ng/ml(50 nmol/L)为维生素D缺乏(deficiency)，20~30 ng/ml(50~75 nmol/L)为维生素D不足(insufficiency)，>30 ng/ml(>75 nmol/L)为维生素D充足，<10 ng/ml(<25 nmol/L)为严重缺乏[17]。按照该标准，全球维生素D不足或缺乏相当普遍，约占总人口的50%~80%[17,18]。中国不同纬度城市的调查显示，人群普遍存在维生素D不足或缺乏[19,20,21]。我国五大城市1 436名健康人群中进行的横断面研究显示：血清25OHD的平均水平为(19.87±8.14)ng/ml，其中25OHD>30、20~30及<20 ng/ml的比例分别为11.7%、31.3%和57.0%[6]。上海地区2 588名20~89岁人群中，维生素D不足者在男、女性的比例分别为84%和89%，维生素D缺乏者分别为30%和46%，25OHD<10 ng/ml(25 nmol/L)各为2%和3.6%[22]。对10 038名45~75岁的兰州城市居民检测，发现维生素D缺乏人群比例为75.2%[23]。
血清25OHD浓度测定最早使用氚(3H)标记的25OHD进行竞争性蛋白结合分析(competitive protein binding assay，CPBA)，但3H标记繁杂，且需要处理放射性废物(3H的半衰期很长)，故该方法已被放弃。免疫层析法及酶联免疫法都是使用25OHD的特异性抗体进行分析，前者步骤简单，因此可以用于快速筛查，后者所获得的抗原-抗体复合物的信号经过酶联信号放大作用，比前者提高了灵敏度。化学发光法(chemiluminescent immunoassay, CL)本质上也属于竞争性蛋白结合分析，无放射性污染，且仪器可自动化分析，避免了手工操作误差，节约了人力成本，国内较广泛使用该方法。液相色谱与质谱串联分析(liquid chromatography-mass spectrometry/ mass spectrometry, LC-MS/MS)能够区分25OHD3、25OHD2及其他与25OHD分子结构相似的物质，所以该检测方法的特异性最高，且灵敏度也极高，可以认为是25OHD检测的"金"标准，但是检测耗费较大。
目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法，该方法检测的成分不仅包括25OHD3，也包括25OHD2及25OHD代谢产物，但不包括1，25(OH)2D，所以检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。
维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素D水平的因素很多，包括：年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、着装习惯、日照时间、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D合成量显著减少，同等程度日照合成维生素D的能力只有年轻人的30%，老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.544倍[24,25]；黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成，故肤色黑的人维生素D缺乏的风险更高[26]；而季节、纬度和海拔不同，紫外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素D合成少[27,28]；随着海拔升高，皮肤合成维生素D会相应的增加[28]。另外，着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成[29,30]。使用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降[31]。食用多脂鱼可补充维生素D，而野生三文鱼维生素D的含量比人工饲养者高[28]。多项研究显示，城市对流层臭氧量高于农村，致城市居民维生素D缺乏风险明显升高，农村女性维生素D水平比城市女性高[32,33,34]。同时，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区[35,36,37]。若孕期暴露于污染空气，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，导致婴儿维生素D缺乏[38]。超重和肥胖与维生素D缺乏风险存在相关性[39]。长期使用某些药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等，其可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏[40]。
此外，遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一[41,42,43]。通过不同人种或者地区的研究，明确了血25OHD水平的差异与维生素D结合蛋白、7脱羟胆固醇还原酶(7-dehydrochlesterol reductase)和25羟化酶的编码基因(上述蛋白质编码基因分别为：GC、DHCR7和CYP2R1基因)的遗传变异具有高度相关性。已发现影响25OHD水平的3个重要风险位点，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点；单个遗传变异位点可解释25OHD水平群体间差异的1%~4%，携带上述3个风险基因型位点的人群，更容易出现25OHD缺乏[44,45,46,47,48]。此外，药物基因组学研究提示上述基因的遗传变异影响普通维生素D补充后的疗效[45]。
虽然维生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍，并不主张在人群普遍筛查血25OHD水平，但推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D营养状态的人群中进行血25OHD水平筛查(表1)。
建议筛查血25OHD水平的人群
建议筛查血25OHD水平的人群
| 建议筛查人群 | ||
|---|---|---|
| 特殊人群 | ||
| 妊娠和哺乳期女性 | ||
| 有跌倒史和(或)有非创伤性骨折史的老年人 | ||
| 缺乏日照的人群(室内工作、夜间工作等) | ||
| 肥胖儿童和成人(体重指数≥30 kg/m2) | ||
| 接受减重手术的人群 | ||
| 疾病状态 | ||
| 佝偻病 | ||
| 骨软化症 | ||
| 骨质疏松 | ||
| 甲状旁腺功能亢进症 | ||
| 慢性肾脏病 | ||
| 肝功能衰竭 | ||
| 小肠吸收不良综合征 | ||
| 急/慢性腹泻、脂肪泻 | ||
| 胰腺囊性纤维化 | ||
| 炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎) | ||
| 放射性肠炎 | ||
| 淋巴瘤 | ||
| 形成肉芽肿的疾病 | ||
| 结节病 | ||
| 结核病 | ||
| 艾滋病 | ||
| 组织胞浆菌病 | ||
| 球孢子菌病 | ||
| 慢性铍中毒 | ||
| 某些药物 | ||
| 抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥等 | ||
| 糖皮质激素：强的松等 | ||
| 抗结核药物：利福平等 | ||
| 唑类抗真菌药物：酮康唑等 | ||
| 某些调脂药物：消胆胺等 | ||
佝偻病/骨软化症是生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病[49]。十七世纪中叶佝偻病在欧洲工业化国家广泛流行，一度成为危害儿童生命的主要原因，直到二十世纪初维生素D的发现，才阐明了维生素D缺乏是佝偻病的病因[50]。在儿童时期，骨骺生长板尚未闭合，生长板软骨的矿化障碍导致特征性的骨骼畸形，称为佝偻病；成年后，生长板已闭合，骨重建部位新形成的类骨质矿化障碍，骨矿物质含量减少，致使骨骼易于变形和发生骨折，称为骨软化症。佝偻病多见于6个月至2岁的婴幼儿，可见方颅，手镯、脚镯症，肋串珠，严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。骨软化症早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起[51]。
维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症重要病因。
维生素D缺乏和(或)钙缺乏可导致佝偻病/骨软化症，又称营养性佝偻病。主要原因是患者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足。其他原因尚有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良，如胃肠切除、小肠吸收不良、肝胆疾病、慢性胰腺炎等[7,17]。通常认为当血25OHD水平低于10 ng/ml(25 nmol/L)时，就可能引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症[50]。此时，体内1，25(OH)2D相对不足，肠道钙吸收减少，血液中的离子钙水平偏低，刺激PTH分泌[7,17,52]，从而增加肠钙吸收及肾小管对钙的重吸收，但升高的PTH抑制了肾小管对磷的重吸收，使血磷水平下降，骨骼矿化不良[53]。
常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型(pseudo-vitamin D deficiency rickets type Ⅰ，PDDR Ⅰ型)，亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型(vitamin D-dependant rickets type Ⅰ，VDDR Ⅰ型)，为常染色体隐性遗传疾病[54]。因编码1α-羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，导致1，25(OH)2D合成减少，肠道钙、磷吸收减少，出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，轻微的低磷血症。血清1，25(OH)2D显著降低是该病的特征性生化改变[55]。活性维生素D对该病具有良好效果。
主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏，使25OHD生成障碍，导致佝偻病/骨软化症[56]。
维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型(vitamin D-dependant rickets type Ⅱ，VDDR Ⅱ型)，又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病，为常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的维生素D受体基因突变，导致1，25(OH)2D不能发挥正常的生理功能。血液中1，25(OH)2D显著升高，约有2/3患者合并禿发[57]。
骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤，导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病[60,61]。随着年龄增长，骨质疏松性骨折风险显著增加，同时易伴发肌少症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加[62,63]。由于维生素D对骨骼和肌肉均发挥重要的调节作用，其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。
1，25(OH)2D是重要的钙调节激素之一，增加肠道及肾脏钙吸收，促进正钙平衡。维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺，抑制PTH分泌，减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生，进而减轻后者引起的过度骨吸收[6,7]。此外，维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的维生素D受体，作用于维生素D反应元件，能够调节多种基因的表达，包括骨钙素、骨形态发生蛋白、FGF23、同源X染色体连锁的磷酸盐调节内肽酶(phosphate regulating endopeptidase homolog X-Linked, PHEX)、低密度脂蛋白相关蛋白5(low density lipoprotein receptor related protein 5, LRP-5)等，影响骨构建、重建和矿化[64]。此外，维生素D还调节骨骼肌细胞的增殖、分化、肌管的大小，对肌肉量与肌功能发挥重要影响[65,66]。
骨质疏松症的发生，取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。研究表明，D激素是调节骨骼生长发育的重要内分泌激素，青少年阶段，合成及摄取足量的维生素D，能够促进骨骼构建与矿化，有助于获得较高的峰值骨量[67]。此后，充足的维生素D帮助维持正钙平衡，减少骨转换失衡和骨丢失加速。多项研究显示维生素D缺乏与中老年人甲状旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丢失、跌倒和骨折风险升高相关[48,68,69]。随机安慰剂对照研究显示，补充维生素D 800~1 000 IU/d，能够降低骨转换水平，减少骨丢失率，增加腰椎和髋部骨密度[70,71]。另外，跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因，我国70岁以上人群，跌倒的发生率超过20%[72]。每天补充700~1 000 IU的维生素D，明显降低老年人群跌倒的发生[73,74]。meta分析表明，维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人群骨折风险[75]。
活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用。临床上常用阿法骨化醇(1α羟维生素D)或骨化三醇[1，25(OH)2D]。由于老年人群皮肤合成维生素D能力下降，肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱，活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者。研究显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒风险[76,77]。老年人群中的系统综述显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够降低骨吸收生化指标水平，增加骨密度[78]。我国的研究也显示，骨化三醇联合碳酸钙治疗，明显增加腰椎和股骨颈骨密度[79]。也有综述表明，骨化三醇和阿法骨化醇能够降低跌倒和非椎体骨折的风险[78]。
人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病发生率增加有关[80,81]。维生素D缺乏是2型糖尿病患病的潜在危险因素[82,83]。横断面研究提示在2型糖尿病和代谢综合征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性[84,85]。具有较高25OHD浓度者，空腹及糖负荷后2 h血糖水平均较低[86]。纵向队列研究和meta分析均显示较高维生素D摄入与2型糖尿病发生风险降低存在关联性[87,88]。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症，如糖尿病性视网膜病变，发生有关[89]。
然而，目前对于补充维生素D是否能降低或预防2型糖尿病的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维生素D缺乏的糖尿病前期患者，短期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为2型糖尿病的风险[90,91,92]。
有关维生素D糖调节作用的机制包括：通过直接激活维生素D受体或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能[93,94]；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运[95,96,97]；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节钙稳态来影响疾病的进展[98]。最新研究表明活性维生素D通过下丘脑室旁核维生素D受体，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用[99]。
心脏及血管平滑肌中表达维生素D受体及1α-羟化酶和24-羟化酶，维生素D可能通过影响或调节炎症细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用[100,101,102,103]。维生素D可通过抑制PTH的分泌(PTH可降低脂肪分解)和增加血钙水平(钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌)等途径改善血脂代谢[104,105]。
低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、中风、心血管死亡率和全因死亡率等相关，是心血管疾病的独立危险因素[106,107,108,109,110,111,112]。而补充维生素D对于血压、人群总体的全因死亡率及心血管病发病率和死亡率的影响存在争议；少量随机对照临床试验表明补充维生素D可以改善心衰患者的预后[113]，但需要进一步确定维生素D缺乏和冠心病、心肌梗死之间是否存在因果联系。
肌力下降是跌倒的诱因之一，已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。维生素D既可通过维生素D受体调节靶基因的转录，直接促进肌细胞发育，又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能，也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能[64,114,115,116,117,118,119,120]。观察性研究提示，严重维生素D缺乏者肌力下降，跌倒风险增加[72,121]。随机对照试验结果表明，适量补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险，尤其是对基础维生素D水平较低的人群，且同时补充钙剂效果更著[122]，但具体剂量和疗程尚无定论。老年人群跌倒发生率高且后果严重，因此对老年人群补充适量的维生素D对改善肌力和减少跌倒更具价值[120]。
1，25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增殖，影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。动物实验中1，25(OH)2D可预防1型糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化的发生[123,124,125]。一项来自缺乏日光照射地区的研究提示，婴儿期补充维生素D能降低今后1型糖尿病的风险[126]。补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼疮、炎症性肠病的病情[127,128]。动物实验和体外细胞培养研究均表明1，25(OH)2D促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增殖，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性[128]。多个对结、直肠癌患者的观察性研究表明，血清25OHD水平与癌症发生率呈负相关[129,130]。维生素D与肿瘤的相关性仍需要大规模的随机对照研究来证实，特别是以防治肿瘤作为主要观察终点的研究。
增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。通常，春、夏和秋季11∶00~15∶00将面部和双上臂暴露于阳光5~30 min(取决于多因素)，每周3次即可达到预防目的[7,131,132]。缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别[133]。
维生素D缺乏高危人群的维生素D补充推荐
维生素D缺乏高危人群的维生素D补充推荐
| 年龄 | 建议补充剂量(IU/d) | 年龄 | 可耐受摄入上限(IU/d) |
|---|---|---|---|
| 0~1岁 | 400~1 000 | 0~6个月 | 1 000 |
| >1~18岁 | 600~1 000 | >6个月~1岁 | 1 500 |
| >18~50岁 | 1 500~2 000 | >1~3岁 | 2 500 |
| >50~70岁 | 1 600~2 000 | >3~8岁 | 3 000 |
| 70岁以上 | 1 600~2 000 | 8岁以上 | 4 000 |
建议妊娠和哺乳期妇女需补充维生素D 1 500~2 000 IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是10 000 IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和治疗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。
对维生素D缺乏的防治，建议用普通维生素D2或D3制剂。不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物来纠正维生素D缺乏。
对0~1岁维生素D缺乏的婴幼儿，建议用维生素D2或D3 2 000 IU/d或50 000 IU/周，用6周以使血清25OHD水平达到30 ng/ml以上，继而以400~1 000 IU/d维持。
对1~18岁的维生素D缺乏的儿童和青少年，建议用维生素D2或D3 2 000 IU/d或50 000 IU/周，用6周以使血清25OHD水平达30 ng/ml以上，继而以600~1 000 IU/d维持。
对维生素D缺乏的所有成年人，建议用维生素D2或D3 6 000 IU/d或50 000 IU/周，用8周以使血清25OHD水平达30 ng/ml以上，继而以1 500~2 000 IU/d维持。
对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢的药物的患者，建议用高剂量(常规剂量的2~3倍，至少6 000~10 000 IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏，以达到血清25OHD水平在30 ng/ml以上，继而以3 000~6 000 IU/d维持。
在有"肾外"产生1，25(OH)2D的疾病(如结节病、结核病)的患者，用维生素D治疗期间，建议监测血清25OHD水平和血尿钙水平，以防止高钙血症。
对有原发性甲状旁腺功能亢进症合并维生素D缺乏的患者，建议酌情考虑维生素D治疗，且建议监测血清钙水平。
启动维生素D治疗后3~6个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。
预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法[134]。缺乏日晒时建议补充维生素D预防，维生素D缺乏的补充剂量参见上节内容。
维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。维生素D缺乏的治疗剂量参见上节内容。胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水平至少提高到20 ng/ml(50 nmol/L)以上，最好达到30 ng/ml(75 nmol/L)以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙需要量。可监测血钙以及尿钙排出量以便调整维生素D剂量。
PDDRⅠ型(VDDRⅠ型)的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前，通常用普通维生素D 2万~10万IU/d，但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5~1.5 μg/d或骨化三醇0.5~1.0 μg/d治疗，同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDRⅠ型佝偻病完全痊愈，患儿的生长速度趋于正常[55]。VDDRⅡ型的患者，由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定[57]。
FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇剂量为儿童20~30 ng·kg－1·d－1，成人0.50~0.75 μg/d，分2次服用[135]。如使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者通常无需补充钙，除非存在显著的钙缺乏。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。
甲状旁腺功能减退症是一种少见的内分泌疾病，因PTH产生减少导致钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床上可表现为手足搐搦、癫痫发作，可合并颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症[136]。甲状腺手术是成年起病甲状旁腺功能减退症的最常见病因，其经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂[136,137,138]。
除了每日补充元素钙1.0~3.0 g(分次服用)外，维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲状旁腺功能减退症的长期治疗中具有重要地位。各种维生素D制剂在甲状旁腺功能减退症患者中的使用剂量如下[137,138]。
常用剂量为0.25~2.0 μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75 μg/d时建议分次服用；停药后作用消失也较快(2~3 d)。
常用剂量为0.5~4.0 μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1~2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日1次服用；停药后作用消失约需1周。
由于PTH作用的缺乏，单独用于甲状旁腺功能减退症治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万~20万U/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长(2~3周)，使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间(2周~4个月)才失效，因此尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH 1~84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D 400~800 IU，也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足[137,139]。
常用治疗剂量为0.3~1.0 mg/d(每日1次)，停用后作用消失时间约为1~3周。国内目前无此制剂。
钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。
普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂，但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议[70,71,122,140,141]。建议骨质疏松患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充600~1 000 IU的普通维生素D，也有研究表明对于维生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D(>2 000 IU/d)，可增加骨密度[69]。建议定期监测患者血清25OHD和PTH水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量[17,60]。建议至少将血清25OHD浓度调整到20 ng/ml以上，最好在30 ng/ml以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低[6,17,142]。部分研究显示，每天补充700~1 000 IU普通维生素D，能够降低跌倒风险[74]。就骨质疏松症的防治，不建议患者常规单次补充超大剂量(>500 000 IU/年)的普通维生素D，有研究显示其可导致老年人跌倒风险升高[143,144]。若患者血清25OHD浓度超过150 ng/ml则可能出现维生素D中毒[17]。
活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物，属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或合并血清肌酐清除率小于60 ml/min者。临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等[145]。活性维生素D能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸收，轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎体骨折风险[77,78]。活性维生素D可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。建议骨质疏松患者服用骨化三醇的剂量通常为0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0 μg/d。对于明显缺乏维生素D的骨质疏松患者，必要时可予普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D以发挥其对骨质疏松症的治疗作用。需要注意的是，使用活性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度来调整药物剂量，而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标，来评估药物的疗效。
无论使用普通维生素D，还是活性维生素D制剂，或者两者联合使用，都建议定期监测患者血清钙及24 h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生，以保证治疗的安全性[78,145]。
艾地骨化醇(eldecalcitol, ED-71)是新型维生素D类似物，其与1，25(OH)2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显，已在国外上市用于骨质疏松症的防治[146,147]。
维生素D的代谢异常是CKD-MBD发生机制中的关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，其与患者并发症及死亡率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有助于治疗CKD-MBD，改善患者生存质量。
活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD-MBD患者钙、磷和PTH间关系复杂且相互影响[148]。因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH变化，并综合判断[149]。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇(paricalcitol)等，应用上述药物将血PTH、钙、磷等维持在目标范围。CKD 3~5期非透析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚，需对患者PTH水平进行早期监测和动态评估，建议将升高的血磷降至接近正常范围，且避免高钙血症[149]。CKD 5D期(5期且已透析)患者PTH水平应维持于正常上限的2~9倍。
对CKD 3~5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。对CKD 4~5期非透析患者，当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使用骨化三醇或其类似物[149]。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者心血管事件无益，且增加高血钙风险[150,151]。鉴于维生素D类似物缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益，且有增加高钙血症的风险，PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD 4~5期合并重度进展性继发甲状旁腺功能亢进者。
CKD 3~5D期患者使用活性维生素D或其类似物，建议从小剂量开始，如骨化三醇0.25 μg/d或阿法骨化醇0.25 μg/d或帕立骨化醇1.0 μg/d，并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%~50%)。CKD 5D期患者，如PTH水平超过目标值或在目标范围内进行性升高，建议使用活性维生素D制剂，如骨化三醇0.25~0.5 μg/d或阿法骨化醇0.25~1.0 μg/d或帕立骨化醇1.0~2.0 μg/d。如使用活性维生素D并调整剂量后，PTH仍超过目标值，可间断使用较大剂量活性维生素D冲击治疗，如骨化三醇2.0~4.0 μg/次，每周2~3次，并根据PTH水平调整剂量。
使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平：CKD 3~5期非透析患者，使用活性维生素D制剂后每月监测血钙磷水平×3个月，以后每3个月1次，每3个月监测1次PTH水平；CKD5D期初始或大剂量使用活性维生素D制剂者，建议第1个月每2周监测l次血钙、磷水平，以后每月1次，iPTH水平在开始3个月每月监测1次，以后每3个月1次。如PTH水平低于正常上限的一半，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生素D制剂减量或停用。
CKD 3~5D期患者，容易合并骨质疏松，甚至骨质疏松性骨折，髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD 3~5D期患者的骨折风险[152,153]。故建议CKD患者重视骨密度测定，以帮助治疗决策。
合并骨质疏松和(或)高骨折风险的CKD患者，可考虑使用骨化三醇或其类似物，但需结合CKD分期，并综合考虑血钙、磷和PTH水平：CKD 1~2期患者，可参照普通人群，给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物；CKD 3~5期非透析患者，如PTH在正常范围，应参照骨代谢状态或骨活检结果，决定是否予活性维生素D；CKD 3~5期非透析患者，如果PTH进行性升高或高于正常值上限，建议使用活性维生素D；CKD 5D期患者，根据PTH水平，调整活性维生素D的剂量及给药方法，使PTH水平达到目标值。
人工合成的维生素D类似物卡泊三醇(calcipotriol)是一种选择性维生素D受体激动剂(vitamin D receptor agonist)，与维生素D受体结合发挥一系列生物学效应，如控制炎症反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。其外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化病等皮肤病的治疗。卡泊三醇软膏一般用于头皮、面部、皮肤皱褶处以外部位的皮损，搽剂则主要用于头皮部位病灶。卡泊三醇治疗银屑病的使用方法是取软膏/搽剂少量涂于患处皮肤，早晚各1次。一般用药2周起效，6~8周疗效最佳，可使半数以上寻常型银屑病患者皮损完全消退或显著改善。若患者单用卡泊三醇搽剂，则每周用量应少于60 ml。当患者单用软膏，或同时使用软膏和搽剂时，每周卡泊三醇总量不应超过5 mg，按0.005%浓度计算，即100 g卡泊三醇软膏(1 ml卡泊三醇搽剂相当于1 g软膏)。
安全性方面，按照规范的方法，在合适的部位外用适当剂型、剂量的卡泊三醇不会导致高钙血症。一旦发生高钙血症，停药3天后即可缓解[154]。合并肾功能不全、与环磷酰胺合用易导致高钙血症[155,156,157]。绝大多数成人患者，每周外用100 g以内的软膏或搽剂不会引起血钙升高。卡泊三醇禁用于高钙血症者。
有学者提出孕妇及哺乳期妇女外用该药应控制在3~4周、每周25~50 g以内[158]。儿童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全确定，故儿童外用卡泊三醇时应更为谨慎。老年患者的使用剂量可参照成人水平。
普通维生素D安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D，少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道[17]。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，因此，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标，一般认为24 h尿钙大于7.5 mmol(300 mg)为高钙尿症[159]。由于尿钙受多种因素的影响，在服用维生素D的人群中，不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒，典型的维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，例如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等[160,161,162]。
通常可通过检测血清25OHD浓度来判断是否存在维生素D中毒。尽管不同研究间差异很大，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在224 ng/ml(560 nmol/L)以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每日30 000 IU，且应用时间较长[163,164]。对于健康人群，25OHD水平不宜超过150 ng/ml(375 nmol/L)，否则增加中毒风险。
过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10 mmol/d(400 mg/d)可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险[165]。然而，由于普通维生素D的安全剂量范围很广，常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的风险[161]。同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护作用[166,167]。其实，维生素D缺乏和过量都可能和血管钙化的发生相关。
活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时[168,169]。活性维生素D剂量越大，发生高钙血症的风险越高。
活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，同时特别需要注意减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复[168]。对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治疗后的1个月、3个月及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后建议每年监测2次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性[170]。慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量[171,172]。
综上所述，维生素D的总体安全性好。使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙；在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时，则需要更加关注其安全性。
维生素D及其类似物目前已广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。充足日光照射是预防维生素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。对不能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。活性维生素D及其类似物在临床中也常被用于佝偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。维生素D及其类似物的使用中需要注意其安全性，监测血、尿钙水平，防止维生素D中毒。尽管维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼以外的作用被不断发现，但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的剂量和效果尚不确定。随着未来研究的深入，期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被不断开发和应用。
