基层医院心力衰竭临床诊疗中B型利钠肽和N末端B型利钠肽原的应用中国专家建议
中华全科医师杂志, 2017,16(3) : 169-173. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2017.03.001

心力衰竭(心衰)是由于各种心脏结构和/或功能异常导致心室充盈和/或射血能力受损的一组复杂的临床综合征。心衰发病率高，诊断和治疗困难，在全面临床评估和分析的基础上，合理地将生物标志物应用于其诊疗可起到事半功倍的效果。目前生物标志物可用于心衰的诊断、临床评估和预后评价等方面，其中，利钠肽家族中的B型利钠肽(BNP)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)应用尤其广泛，本建议旨在为基层医院医师在心衰诊疗中合理应用这两项指标提供一些依据。

一、心衰的分类

根据左心室射血分数(LVEF)，心衰可以分为LVEF降低性心衰(LVEF<40%)、LVEF中间范围心衰(LVEF：40%～49%)和LVEF保留性心衰(LVEF≥50%)；按照发生部位可分为左心衰、右心衰和全心衰；根据发生的时间、速度、严重程度可分为慢性心衰和急性心衰[1,2]。

二、心衰的发病机制

心衰的主要发病机制之一为心肌病理性重构；导致心衰进展的2个关键过程，一是心肌死亡(坏死、凋亡、自噬等)，二是神经内分泌系统过度激活导致的系统反应，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)过度兴奋起着主要作用[1,3]。

三、心衰发展的各阶段

心衰是一种慢性、进展性疾病，可从心衰的危险因素进展成结构性心脏病、心衰、直至难治性终末期心衰，根据这个发展过程可分为4个阶段：前心衰阶段(A)、前临床心衰阶段(B)、临床心衰阶段(C)和难治性终末期心衰阶段(D)[4]。这4个阶段划分体现了重在预防的概念，即在早期预防患者发生结构性心脏病，防止出现心衰症状和体征[1,4]。

四、心衰的生物标志物

目前研究的心衰生物标志物范围不断扩大，按不同病理生理学机制可分为以下几类：①心肌细胞牵拉：BNP/NT-proBNP、心房利钠肽(ANP)；②心肌细胞损伤：肌钙蛋白(cTn)，特别是高敏肌钙蛋白；③神经内分泌系统激活：儿茶酚胺类物质、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等；④细胞外基质重构、纤维化：基质金属蛋白酶(MMPs)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、可溶性ST2等；⑤炎症：高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)等。

利钠肽家族中的BNP和NT-proBNP是目前在心衰诊疗中应用最广泛的生物标志物，有助于急慢性心衰的诊断和鉴别诊断、危险分层、疗效监测及预后评估[1,5,6]，还有助于发现早期心衰患者、筛查心衰高危人群[7,8]。深入研究这些标志物有助于阐明心衰的发病机制，更好地治疗心衰，改善心衰预后。

五、BNP/NT-proBNP的产生、生理功能及清除途径

心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成一个含134个氨基酸的B型利钠肽原前体(pre-proBNP)，随后蛋白酶切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含有108个氨基酸的B型利钠肽原(proBNP)，后者在内切酶作用下等摩尔地裂解为一个N端含有76个氨基酸的NT-proBNP1-76，和一个环状结构含有32个氨基酸的BNP77-108[9]。两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP/NT-proBNP的功能。心房肌也可产生一定量的BNP/NT-proBNP。

BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS，主要通过利钠肽受体(NPR)介导。目前认为NT-proBNP无生理活性。

BNP的清除有3种途径，即通过与NPR-C结合被清除、通过中性内肽酶分解清除、被肾脏等高血流量器官排泄。NT-proBNP缺乏主动清除机制，主要通过肾脏、肌肉、肝脏等高血流量器官被动清除。BNP的半衰期约为20 min，NT-proBNP的半衰期约为60～120 min。

六、解读BNP/NT-proBNP临床结果应该考虑哪些影响因素？
(一)人口学特征的影响
1．年龄：

BNP/NT-proBNP血浆水平随着成人年龄增长而升高，可能与老龄导致心脏微观结构或舒张功能改变，甚至肌肉含量减少有关，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某个环节随年龄增长发生了某些变化[10,11]。

2．性别：

多数研究显示正常女性BNP/NT-proBNP血浆水平高于男性，可能与性激素水平有关[10]。

3．体重：

血循环中BNP/NT-proBNP水平与体重指数呈反比，对于肥胖患者应注意对实际测量值的解释，尤其体质量指数(BMI)>30 kg/m2时[12]。

4．肾功能：

肾功能不全时，BNP/NT-proBNP血浆水平会升高，如何根据肾功能不全程度[即肾小球滤过率估计值(eGFR)]选择诊断界值尚未达成共识。建议eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2时，调整NT-proBNP诊断急性心衰的界值[1,13]。对结果的解读要考虑肾脏病变的重叠效应。

(二)药物的影响

在使用重组人BNP(奈西利肽)治疗心衰时，由于检测所采用的抗体无法区分内源性和外源性BNP，检测的血液中BNP水平增高，影响结果判读，不过奈西利肽影响在4～5个半衰期(约2 h)后会消失[14]。使用含有中性内肽酶抑制剂的药物(如LCZ696)治疗心衰时，因中性内肽酶抑制剂使BNP降解减少，BNP水平也会升高[15]。NT-proBNP不受重组人BNP和中性内肽酶抑制剂的影响。

(三)引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰疾病

引起心房扩张、血容量增加、血钠离子浓度增高、血管紧张素增多的疾病也会刺激心脏释放BNP/NT-proBNP，如冠心病、孤立性心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等，故临床要综合考虑(表1)。此外，机体在应激状态下也会出现BNP/NT-proBNP的释放[16,17]。

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表1

B型利钠肽(BNP)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)升高的病因

表1

B型利钠肽(BNP)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)升高的病因

类型 疾病
心血管疾病 心肌病变：心肌肥厚、心肌纤维化或疤痕、心肌浸润性病变等
  心脏瓣膜病
  冠状动脉疾病
  心律失常：心房颤动或心房扑动
  心包疾病：心包积液或压塞、缩窄性心包炎
  先天性心脏病：心腔内异常通道、狭窄性病变等
  肺血管疾病：肺栓塞、肺动脉高压
非心血管疾病 急性呼吸窘迫综合征，睡眠呼吸暂停综合征，慢性肺部疾病，贫血，甲亢，败血症，烧伤，卒中，肝功能异常，肾功能异常，休克
(四)BNP/NT-proBNP升高不显著的原因

乳头肌断裂引起急性二尖瓣脱垂时，BNP/NT-proBNP升高没有临床表现显著。在心衰临床症状出现的超早期(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP短时间内达不到最高水平。慢性稳定性心衰患者BNP可<100 ng/L。

(五)实验室检测因素

BNP/NT-proBNP是受实验室影响最大的指标之一，特别是BNP应关注实验室检测方法和条件对结果的影响。

(六)地域和种族差异

不同地域、种族人群正常参考值范围不同，解读临床结果也应考虑这些因素[16]。

(七)BNP/NT-proBNP的区别

由于BNP/NT-proBNP生物半衰期不同、分子大小不同、代谢产物不同、肾脏清除状态不同、稳定性不同及个体内、个体间变异等原因，两者变化不一致，两者摩尔血浆比不是1∶1，两者结果不能比较及互换[14,16]。

七、如何规范BNP/NT-proBNP的实验室检测[14,16]?
1．体位及采血时机：

①卧位与站立、坐位及步行后差别<7%，但站立或步行30 min会导致BNP上升15%，要避免剧烈运动(避免心率升高50%以上)。②不存在昼夜节律、日间的生理学波动，故无需固定采血时间。月经周期对其没有显著影响。

建议：①抽血前静息10～15 min，最好固定采血体位，如卧位；止血带使用时间尽可能缩短。②采血前要考虑治疗药物的影响(尽可能在用药前抽血)。

2．样本、采血试管选择及送检：

BNP检测只能用EDTA(紫管)抗凝血浆(或全血)，且只能用塑料试管，必须尽快送检(2～4 h内必须完成检验)。而NT-proBNP可使用血清/肝素血浆(EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%～13%)。BNP在体外稳定性差，在室温和4 ℃低温保存时均会快速降解；而NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP(25 ℃可稳定7 d)；但作为急诊项目，无论BNP还是NT-proBNP，检验科应在2 h内出结果。

3．检测系统的选择：

国际上BNP存在2个检测系统，即Biosite和Shionogi。由于使用不同的抗体及标准品，不同检测系统的BNP结果会存在差异(Siemens、Tosoh检测系统会低Alere Triage、Beckman DXI和Access约30%～50%)。

4．规范名称及单位：

BNP中文名为B型利钠肽，NT-proBNP中文名为N端B型利钠肽原。报告单位统一为：ng/L或pg/ml，而非pmol/L。建议术语与单位统一。

八、如何理解"干"利钠肽水平和"湿"利钠肽水平的概念？

心衰患者的利钠肽水平升高包括2个原因：①心脏衰竭状态下心肌细胞的利钠肽基因组成性表达(不受时期、环境等因素影响)产生利钠肽；②压力或容量负荷发生突然变化，诱导心肌细胞利钠肽基因快速表达产生利钠肽[18]。前者通常指达到最优液体负荷时的利钠肽水平，又称为"基线""代偿性"或"最优容量"利钠肽水平，后者又称为"失代偿性"利钠肽水平。急性失代偿性心衰患者的利钠肽水平包括上述2种成分；慢性稳定性心衰患者通常为"干"利钠肽水平，其水平高低与病情严重程度相关。出院时"干"利钠肽水平越低，患者再入院的可能性就越小。了解患者的"干"利钠肽水平对于调整患者的治疗非常重要，BNP/NT-proBNP水平明显高于基线水平(20%～50%)，通常意味着平均容量负荷过重[14,16]。

九、BNP/NT-proBNP在心衰诊断和鉴别诊断中有什么临床意义？
(一)针对急性心衰的诊断和鉴别诊断

使用BNP/NT-proBNP进行急性心衰的诊断和鉴别诊断是该项指标的主要临床应用之一[9,19]。

排除急性心衰诊断采用的界值：BNP<100 ng/L，阴性预测值90%[9]；NT-proBNP<300 ng/L，阴性预测值98%～99%[5,20]。存在肾功能不全(eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)时，采用NT-proBNP<1 200 ng/L，阴性预测值94%[13]。

诊断急性心衰的界值：BNP>500 ng/L，阳性预测值90%[9]；建议NT-proBNP根据年龄分层设定诊断界值，阳性预测值88%：50岁以下的成人NT-proBNP血浆浓度>450 ng/L, 50岁以上>900 ng/L，75岁以上应>1 800 ng/L。见表2[1,20]。

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表2

NT-proBNP诊断急性心力衰竭和排除诊断的按年龄分层的最佳界值

表2

NT-proBNP诊断急性心力衰竭和排除诊断的按年龄分层的最佳界值

项目 年龄(岁) 最佳界值(ng/L)
  <50 >450
诊断急性心力衰竭 50～75 >900
  >75 >1 800
排除急性心力衰竭 非年龄依赖性 <300

BNP/NT-proBNP检测值高于排除诊断界值而低于诊断界值时，定义为灰区值，检测值落入该范围内时有心衰可能，尤其是舒张性心衰，但需考虑其他诊断的可能性，比如其他结构性心脏病、心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等，此时应仔细结合临床病史、体征及相关临床检查等判断[1]。

如果临床上急性心衰诊断明确，此时也建议检测BNP/NT-proBNP用于疾病严重程度的评估。

(二)针对慢性心衰的诊断和鉴别诊断

与急性心衰不同，在慢性心衰的临床应用中，BNP/NT-proBNP用于排除心衰诊断价值更高。排除慢性心衰诊断的界值：BNP<35 ng/L，NT-proBNP<125 ng/L[2]，阴性预测值高，在此范围内，心衰诊断的可能性非常小[2]。如果高于上述诊断界值，则需进一步检查，结合临床诊断，并且需考虑到引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰因素。

十、能否利用以及如何利用BNP/NT-proBNP监测及指导心衰治疗？

急性LVEF降低性心衰患者治疗后，利钠肽较基线值明显下降，提示治疗有效。目前认为急性LVEF降低性心衰利钠肽的治疗目标值NT-proBNP可设定为较基线值降幅≥30%或绝对值<4 000 ng/L[21]；BNP可设定为较基线值降幅>50%或绝对值<350～400 ng/L[9]。但是否需要对所有住院的急性心衰患者进行BNP/NT-proBNP动态监测来指导心衰治疗，目前尚有争论。建议在临床病情综合判断的基础上，至少监测包括基线(发作/住院时)和病情稳定(出院前)2个时间点的BNP/NT-proBNP水平；如患者病情变化或极度危重，又缺乏血流动力学监测，也可以监测利钠肽水平。

如果住院期间患者经治疗后利钠肽水平不降，应考虑以下几种情况：①高利钠肽水平反映的就是患者的"干"利钠肽，这类患者心衰程度严重，预后差；②患者可能存在其他导致利钠肽水平升高的生理状态、并存疾病或合并用药等情况；③患者对当前治疗措施无反应，需要强化治疗。

病情稳定后出院的心衰患者，如BNP升高>50%基线值，在排除其他因素后，提示心衰失代偿[9]。中等质量证据显示，在年龄<75岁的慢性LVEF降低性心衰患者中检测NT-proBNP指导心衰治疗可降低病死率，降低中期(9～15个月)心衰再住院风险，可作为评价治疗效果的一种辅助方法(Ⅱa类推荐，B级证据)[22]。采用BNP≤100 ng/L、NT-proBNP≤1 000 ng/L作为慢性LVEF降低性心衰的治疗目标值可减少不良临床事件[23]。病情已稳定的患者，如利钠肽水平仍明显增高，应加强随访和治疗。

采用NT-proBNP指导舒张性心衰治疗还没有被证实有临床获益。

值得注意，临床工作中，医师不应单纯依赖BNP/NT-proBNP检测水平进行心衰诊疗，应立足临床，结合患者的全面临床情况做出判断。此外，联合多项生物标志物检测，也可能对指导心衰治疗有益[24]。

十一、BNP/NT-proBNP对于心衰预后有什么指导意义？

急性心衰患者入院时BNP/NT-proBNP水平越高，短期和长期的不良临床事件(包括全因/心血管病死亡、全因/心衰/心血管病住院)发生风险越高。利纳肽住院期间的动态变化及出院前检测水平在预后评估方面可能较入院水平价值更高。

对慢性心衰患者而言，BNP/NT-proBNP水平也是预测不良预后(包括全因/心血管病死亡、全因/心血管病/心衰住院)的独立因素，但其评估预后的界值尚未完全明确。慢性心衰患者定期连续监测BNP/NT-proBNP价值更大，检测值长期稳定提示心衰进展风险低，检测值升高预示心衰恶化，需更密切的临床监测和随访。

十二、LVEF保留性心衰的BNP/NT-proBNP变化特点

LVEF保留性心衰的特点是LVEF正常，而以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床心衰。诊断LVEF保留性心衰应涵盖以下几点：①有典型心衰的症状和体征；②LVEF≥50%，且左心室不大；③利钠肽水平升高：BNP>35 ng/L和/或NT-proBNP>125 ng/L；④有相关结构性心脏病存在的证据(如左心室肥厚、左心房扩大)和/或舒张功能不全；⑤超声心动图检查无心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚性心肌病、限制性(浸润性)心肌病等；⑥如果上述证据不能确定诊断，行运动试验或有创检查发现存在左室充盈压升高的证据。

LVEF保留性心衰时，测定BNP/NT-proBNP的参考价值相较于LVEF下降性心衰患者有一定局限，测定值轻～中度升高，或至少在"灰区值"区间，有助于诊断[1]。LVEF保留性心衰合并房颤时诊断困难，因为房颤时利钠肽水平升高，故此时采用BNP/NT-proBNP诊断LVEF保留性心衰最好根据是否存在房颤进行分层来确定诊断界值。

撰写专家组成员(按姓氏拼音排序)：陈牧雷(首都医科大学附属北京朝阳医院)；董吁钢(中山医科大学附属第一医院)；韩薇(哈尔滨医科大学附属第一医院)；胡大一(北京大学人民医院)；黄峻(南京医科大学附属第一医院)；贾克刚(天津泰达国际心血管病医院)；梁岩(中国医学科学院阜外心血管病医院)；潘柏申(复旦大学附属中山医院)；孙艺红(中日友好医院)；王运红(中国医学科学院阜外心血管病医院)；汪俊军(南京军区总医院)；杨新春(首都医科大学附属朝阳医院)；张大庆(中国医科大学附属盛京医院)；张健(中国医学科学院阜外心血管病医院)；张捷(北京大学第三医院)；张峻(中国医学科学院阜外心血管病医院)；张宇辉(中国医学科学院阜外心血管病医院)；张真路(武汉亚洲心脏病医院)；朱俊(中国医学科学院阜外心血管病医院)

基层医院专家组成员(按姓氏拼音排序)：杜建平(云南省大姚县人民医院)；李全亭(北京市昌平区医院)；李志民(北京市门头沟区医院)；刘刚(北戴河人民医院)；刘威(北京市潞河医院)；吕玉江(云南省江川县人民医院)；尹宇杰(天津市职业病防治院)

执笔人：张宇辉，张真路，王运红

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