中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南(2021版)
中华肿瘤杂志, 2021,43(4) : 383-394. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210313-00225

间皮瘤是一种来源于胸膜或其他部位间皮细胞的罕见肿瘤，其中来源于胸膜的约占81%，其他部位包括腹膜、心包和睾丸鞘膜等[1,2]。恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)初诊时多为晚期，治疗困难，疗效欠佳，患者中位总生存时间约为1年，5年生存率约为10%，治愈病例罕见[3]。MPM的主要发病人群为暴露于石棉的老年男性(确诊中位年龄为72岁)，暴露人群常于暴露于石棉的20～40年后发病[3,4]。本指南主要针对最常见的MPM进行阐述。

一、发病率和病因
(一)发病率

2020年全球恶性间皮瘤新发病例数为30 870例，占全球新发恶性肿瘤的0.2%，死亡病例数为26 278例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3%[5]。

2019中国肿瘤登记年报中，上报2016年肿瘤数据登记处为682个，质量控制后共纳入登记处487个，覆盖人口3.8亿，年报显示，2016年中国间皮瘤的新发病例数为583例，其中MPM[国际疾病分类(ICD10)编码为C45.0]的新发病例数为330例，发病率约为0.86/100万，标化发病率(Segi′s世界标准人口)为0.53/100万，发病率趋势无明显变化；MPM死亡215例，死亡率约为0.56/100万，标化发病率(Segi′s世界标准人口)为0.53/100万[6]。

(二)发病诱因
1．石棉：

20世纪70年代，美国开始减少石棉开采，MPM发生率逐渐下降，但美国报道的MPM发病病例数和死亡例数仍高于世界其他国家[7]。俄罗斯、中国、巴西和加拿大是最大的石棉生产国。MPM在俄罗斯、东欧、中国和印度的发病率逐年上升[8,9]。英国、荷兰、澳洲MPM的死亡率较高，而波兰、西班牙、中国、日本、阿根廷、韩国及巴西等国家MPM死亡率增长较快[10]。从石棉暴露到MPM发病潜伏期长，平均约为35～40年[9]。尽管多数国家已经禁用石棉，但是石棉对MPM发病的影响仍然存在；另外，很多国家或地区近年来才开始全面禁用石棉，这导致全球MPM的发病例数仍稳步增长[9]。有研究显示，非职业性石棉暴露也是MPM发病的危险因素[11,12]。

2．电离辐射：

电离辐射也可能导致间皮瘤发生，如MPM是部分接受过斗篷式放射野照射治疗的霍奇金淋巴瘤患者中常罹患的第2原发癌[13,14]。

3．毛沸石：

毛沸石是一种用于碎石路的矿石，可能与间皮瘤发病有关[15,16]。

4．基因突变：

基因在MPM发病中起到一定作用，如BRCA1相关蛋白1(BRCA associated protein 1, BAP1)基因是一种家族遗传突变，部分无石棉接触史的患者中存在BAP1基因突变或其他罕见基因突变[17,18,19]。

二、诊断
(一)诊断的基本原则
1．临床特征：

MPM常见症状包括气短、胸痛、咳嗽、失眠、乏力、食欲不振、体重减轻等。MPM的临床症状常较其他肿瘤更为严重，MPM病灶局限时患者即出现较明显的气短、胸痛。MPM较少出现远处转移和远处转移引起的相关症状，中枢神经系统转移不常见，副肿瘤综合征罕见。

2．检查：

筛查发现胸膜增厚者，推荐胸部增强CT检查以及病理或细胞学检查以明确诊断，也可监测可溶性间皮素相关肽水平，可溶性间皮素相关肽水平可能与MPM有关[20]。

3．鉴别诊断：

MPM主要需要与良性胸膜病变和其他恶性肿瘤胸膜转移(如肺癌、肉瘤和其他实体肿瘤等)进行鉴别。影像学检查具有提示作用，但难以确诊。病理或细胞学检查是鉴别诊断的主要方法。

(二)病理诊断

MPM是一组异质性肿瘤，组织病理上包括3种主要亚型，分别为上皮样型、双相型和肉瘤样型，所有病理诊断均应给出上述主要病理亚型诊断。用于MPM的病理检测技术主要有免疫组织化学、荧光原位杂交分析、RNA测序、比较基因组杂交阵列等。

1．送检：

送检标本时需要提供患者完善的临床信息，如职业暴露史、影像学表现、肿瘤史和治疗史等。不完善的临床信息会影响初始判断、标本处理、取样流程和后续的辅助分析。

2．样本：

用于诊断的样本类型多样，包括胸腔镜手术标本、开放手术标本、CT引导下粗针活检标本、超声引导下粗针活检标本、胸腔镜引导下胸腔活检标本、细针穿刺细胞标本和胸水脱落细胞标本。胸膜活检术通常通过胸腔镜检查或CT或超声引导下经皮穿刺活检进行，是主要的样本获取方法。对于可能手术的患者，建议在潜在切口上进行单孔胸腔镜检查。细针活检和脱落细胞学检测可能会出现较大取样偏差，常出现假阴性[21]，准确性较低，不常规推荐细针活检和脱落细胞学检测作为样本诊断依据。

3．病理分型：

根据2015年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)胸膜肿瘤分类标准，MPM组织学亚型主要包括上皮样型、肉瘤样型、双相(混合)型，其中上皮样型最常见，诊断双相型MPM要求上皮样和肉瘤样成分均>10%[22]。2015版WHO胸膜间皮瘤病理分类标准见表1。

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表1

胸膜间皮瘤病理学分类(2015版)

表1

胸膜间皮瘤病理学分类(2015版)

肿瘤类型 生物学行为
弥漫性恶性间皮瘤  
  上皮样间皮瘤 恶性
  肉瘤样间皮瘤 恶性
  促结缔组织增生性间皮瘤 恶性
  双相型间皮瘤 恶性
局限性恶性间皮瘤  
  上皮样间皮瘤 恶性
  肉瘤样间皮瘤 恶性
  双相型间皮瘤 恶性
腺瘤样瘤 良性
高分化乳头状间皮瘤 不明确
4．细胞学：

MPM首诊时多伴有胸腔积液，胸水细胞学检查是易于进行的首个诊断性操作。但细胞学检测灵敏度低，且肉瘤样MPM细胞通常不会脱落至浆膜腔[23]，因此不常规推荐胸水细胞学检查作为确诊依据。但对于不能获取胸膜病变组织的患者，若间皮瘤细胞数量充足且具有代表性，可通过制备细胞蜡块进行免疫组化和荧光原位杂交技术分析，并结合临床、影像和(或)外科检查进行MPM的诊断。当细胞形态表现为不同程度异型性(通常为低级别)但恶性程度不能确定时，可使用术语"非典型间皮细胞增生"，但不足以诊断为MPM。

5．免疫组织化学：

免疫组织化学可以将MPM及其不同亚型与其他恶性肿瘤或胸膜转移肿瘤进行鉴别诊断，具有较高的诊断准确性和特异度。支持诊断MPM的主要标志物包括Calretinin、CK5/6、WT1、mesothelin和D2-40等，支持诊断肺腺癌的主要标志物包括TTF-1、Napsin A、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、BerEP4和Claudin4等[23,24]。应至少使用2个MPM标志物和2个肺腺癌标志物进行鉴别诊断，并由具有MPM诊断经验的病理学医师进行诊断。肉瘤样MPM通常不表达任何典型的间皮瘤标志物，角蛋白阳性可能对诊断肉瘤样MPM有帮助。鉴别其他转移性腺癌时，除选择腺癌标志物(MOC31、BerEP4、BG8、B72.3、CEA)外，还应包括器官特异性标志物，如乳腺癌的雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、GCDFP15和Mamaglobin等；肾癌的PAX8、PAX2、RCC、CD15等或卵巢癌的PAX8、ER、PR等。应注意大部分上皮样MPM表达GATA3，部分也会出现PAX8阳性。

6．分子检测：

MPM常见的变异基因为BAP1基因、CDKN2A(P16)基因和NF2基因[25]。BAP1是MPM最常见的突变基因，胚系BAP1突变与葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌等其他恶性肿瘤有关，统称为BAP1肿瘤综合征。45%～100%的MPM可检测到BAP1基因突变，BAP1基因突变主要存在于上皮样MPM，与预后良好有关，对于腹膜间皮瘤、无石棉暴露、年龄较小和既往肿瘤史的患者，推荐进行BAP1基因检测[26,27]。CDKN2A(P16)突变与较差的预后有关，在肉瘤样MPM中CDKN2A(P16)阳性率几乎为100%[28]。约50%的患者存在NF2杂合或纯合子缺失突变[25]。BAP1和CDKN2A(P16)基因突变对于恶性间皮瘤诊断特异度并非100%，但有助于MPM与良性胸膜病变的鉴别诊断。

(三)影像诊断

目前尚无证据表明，对高危人群(有石棉暴露史的人群)采用低剂量螺旋CT筛查可以降低MPM死亡率[29,30,31]，因此，不常规推荐采用低剂量螺旋CT筛查MPM。

MPM的正确分期需要影像学检查和有创操作性探查相结合，分为无创性(非侵入性)检查和有创性(侵入性)检查，无创性检查包括CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、超声、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)或PET-MRI等；有创性检查包括气管镜、胸腔镜、纵隔镜和腹腔镜等。

推荐首先采用胸腹部增强CT进行临床分期，胸部MRI对于评估胸壁、脊柱、膈肌或血管病变有更高的灵敏度[32]，尤其对于有碘造影剂禁忌证的患者可选择胸部MRI。PET-CT主要用于手术患者的分期评估，和单纯采用CT相比，PET-CT对Ⅱ期(分别为77%和100%，P<0.01)和Ⅲ期(分别为75%和100%，P<0.01)MPM分期的特异度更高[33]。但另一项研究显示，PET-CT对N1期和T4期MPM的灵敏度较低(分别为38%和67%)[34]。

MPM通常首先转移至纵隔淋巴结而非肺门淋巴结，使用无创性检查进行精准临床分期比较困难，对于考虑手术的患者，建议采用纵隔镜或支气管超声内镜进行纵隔淋巴结取样探查[35,36]。

三、治疗

当高度怀疑MPM诊断时，应尽快由具有MPM诊治经验的多学科团队进行评估，以尽早对MPM进行有效干预。主要的干预手段包括手术治疗、放疗和全身化疗[37]。可使用三联疗法即化疗、手术、半胸放疗。有研究显示，接受完整三联治疗的患者，中位生存时间为20～29个月[38,39]。

(一)外科治疗

外科手术在MPM中的作用存在争议[40,41,42,43]，但对于Ⅰ～ⅢA期的MPM患者存在手术切除的可能性，可经多学科团队讨论后进行手术治疗评估[44]。对于ⅢB～Ⅳ期MPM，不推荐手术治疗。尽管有研究表明，Ⅰ～Ⅱ期肉瘤样MPM患者可从手术治疗中获得总生存时间(overall survival, OS)延长，但围手术期并发症和死亡率明显高于非肉瘤样MPM患者，因此，亦不推荐手术治疗[45]。一般不推荐减瘤手术，除非可安全将肿瘤大部分切除，减轻肿瘤负荷，有助于术后治疗[46,47]。

MPM的手术切除方式主要有：(1)胸膜切除术或剥脱术(pleurectomy/decortication, P/D)，彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织；(2)胸膜外全肺切除术(extrapleural pneumonectomy, EPP)，大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包[48]。P/D和EPP均旨在切除肉眼可见或可触及的肿瘤，应切除至少3组及以上的纵隔淋巴结，但二者均难以达到R0切除[49,50]。因缺乏大型随机对照临床试验的结果，MPM术式的选择存在争议。在Ⅱ～ⅢA期MPM患者中，常行EPP手术切除肉眼可见的肿瘤[45]。但EPP手术切除范围较广，围手术期并发症和死亡率较高，对患者预后改善存在争议[43]。一项多中心回顾性分析(n＝663)显示，行P/D患者的总体生存优于行EPP的患者[51]。Meta分析显示，P/D围手术期死亡率(30 d内)低于EPP，而长期死亡率(2年)方面，二者类似[41,52]。在临床实践中，手术方式需根据肿瘤的组织学亚型、位置、分期、肺储备量、手术经验及辅助和术中治疗策略的可行性等因素，由经验丰富的外科医师谨慎选择。

(二)内科治疗
1．化疗

(1)一线化疗：化疗可用于ⅢB～Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ～ⅢA期患者。MPM的一线治疗方案首选培美曲塞+顺铂或培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。一项Ⅲ期随机试验研究中，有学者在不适合手术的MPM患者中对比了培美曲塞+顺铂与单药顺铂方案的疗效，结果显示，联合用药方案与单药顺铂相比，患者中位OS延长2.8个月(12.1和9.3个月， P＝0.02)[53]，该研究奠定了培美曲塞+顺铂联用方案在MPM化疗中的基石地位。一项多中心Ⅲ期随机试验(IFCT-GFPC-0701 MAPS)中，有学者对比了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗与培美曲塞+顺铂治疗不可切除MPM的疗效和安全性，结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，患者中位OS延长2.7个月(分别为18.8和16.1个月，HR＝0.77，P＝0.016 7)[54]，该研究奠定了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案的一线治疗地位。

多项Ⅲ期临床试验表明，培美曲塞+卡铂也可获得较好的生存时间[55,56,57]。一项扩展用药试验共纳入了1 704例手术不可切除的MPM患者，结果显示，培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂患者的中位PFS和OS相似[58]。对于功能状态(performance status, PS)评分较差、无法耐受顺铂治疗的患者，可使用培美曲塞+卡铂化疗。一项Ⅱ期临床试验中，有学者评估了培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗不可切除MPM的疗效(n＝76)，患者中位OS为15.3个月，客观有效率(objective response rate, ORR)为34%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为58%[59]。Ⅲ期临床试验的结果显示，采用吉西他滨+顺铂患者的中位OS为9.6～11.2个月[60,61,62]，对于不耐受培美曲塞治疗的患者可使用这一替代治疗方案。一项多中心随机对照研究(MS01)显示，对于不耐受铂类的患者也可使用单药长春瑞滨治疗[61]。

(2)二线化疗：对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用[63]。一线使用含培美曲塞的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、PS评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者[64]。一项Meta分析共纳入Ⅲ期研究、18项Ⅱ期研究和8项回顾性研究，均为二线以上治疗方案的探索，其中3项Ⅲ期研究均未显示OS的获益；回顾性研究显示，吉西他滨和长春瑞滨有一定的获益，可在无其他方案选择时应用[65]。

2．免疫治疗

(1)一线免疫治疗：CheckMate-743为一项开放标签、多中心的随机Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比标准化疗用于未经治疗的MPM的研究，结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗较标准化疗(培美曲塞+顺铂或卡铂)可显著降低不可切除MPM患者的死亡风险达26%，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组患者的中位OS为18.1个月，优于化疗组的14.1个月(HR＝0.74，96.6% CI为0.60～0.91，P＝0.002 0)[66]。亚组分析的结果显示，非上皮样MPM(HR＝0.46)和程序化细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)≥1%(HR＝0.69)患者的OS获益更多[66]。CheckMate-743研究首次证实了双免疫联合治疗用于一线治疗能够改善不可切除MPM患者的生存。MPM中肉瘤样患者的预后更差，化疗效果差，但可从纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗中获益更多，因此该双免疫联合治疗方案有望成为MPM的标准一线治疗方案，尤其是非上皮样MPM。另外，CheckMate-743研究显示，PD-L1表达可能是双免疫联合治疗有效的预测因素，在安全性方面，双免疫方案较单纯化疗组不良反应发生率更低，双免疫组和化疗组的任意级别治疗相关不良事件(treatment-related adverse event, TRAE)发生率分别为79%和82%，3～4级TRAE发生率分别为30%和32%[66]。DREAM研究是PD-L1抑制剂Durvalumab联合含铂化疗一线治疗MPM的首次尝试，为一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，研究纳入了54例未经治疗的各种病理分型的成年MPM患者，应用度伐利尤单抗+培美曲塞+顺铂治疗，应用度伐利尤单抗维持(最长12个月)，研究的首要终点为6个月的无进展生存率为57%，部分缓解率为48%。相比于单纯化疗，化疗联合免疫方案提高了患者6个月的无进展生存率和ORR，且不良反应耐受[67]。

(2)二线及后线免疫治疗：免疫治疗在MPM的探索首先在二线治疗中进行。IFCT-1501 MAPS2是一项多中心、随机、非对照Ⅱ期研究(n＝125)，评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗二线治疗MPM的疗效，结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者的中位OS为15.9个月(95% CI为10.7个月至未达到)，1年生存率为58%，纳武利尤单抗单药组患者的中位OS为11.9个月(95% CI为6.7～17.7个月)，1年生存率为49%；PD-L1高表达与总体反应率呈正相关，尤其以PD-L1表达≥25%为著[68]。双免疫联用可提高疗效，但也增加了不良反应的发生率，联合用药组3～4级不良事件发生率明显高于单药组(分别为26%和14%)[68]。INITIATE研究是一项纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗复发性MPM的单臂、Ⅱ期临床试验，研究结果显示，用药12周后DCR为68%(23/34)，29%(10/34)的患者达部分缓解，38%(13/34)的患者为疾病稳定[69]。94%的患者出现治疗相关不良反应，其中3级不良反应的发生率为34%[69]。2017年KEYNOTE-028研究中，学者首次报告了二线使用帕博利珠单抗单药治疗MPM的结果，符合入组要求的患者共25例，PD-L1表达均为阳性，其中18例为上皮样MPM，4例为肉瘤样或双相型MPM，3例为组织学未确定型MPM；15例患者既往接受过一线治疗，8例接受过二线治疗；22例(88%)接受过含铂治疗。研究结果显示，5例患者获得部分缓解，DCR为72%(18/25)，患者中位OS和中位PFS分别为18和5.4个月，1年生存率为62.6%[70]。同期另外几项免疫检查点抑制剂单药治疗MPM的小样本研究，包括Merit研究、NivoMes研究、JAVELIN研究和U Chicago研究，使用的免疫检查点抑制剂单药包括纳武利尤单抗(Merit研究、NivoMes研究均使用纳武利尤单抗)、Avelumab和帕博利珠单抗，结果显示，患者ORR分别为29%、24%、8%和19%，DCR分别为68%、47%、58%和66%，中位OS分别为17.3、11.8、10.7和11.5个月[71,72,73]，均未能超越KEYNOTE-028研究。CONFIRM研究是首项在复发性恶性间皮瘤(95%为MPM)患者中开展的抗PD-1单抗和安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究纳入既往接受过至少1种治疗的、不可切除、组织学证实的转移性恶性间皮瘤成年患者，患者以2∶1的比例随机被分配至纳武利尤单抗组(n＝221)或安慰剂组(n＝111)，主要研究终点为OS和PFS，结果显示，纳武利尤单抗治疗增加了OS获益，中位OS分别为9.2(95% CI为7.5～10.8)和6.6个月(95% CI为5.0～7.5) (安慰剂组HR＝0.72；95% CI为0.55～0.94；P＝0.018)[74]。纳武利尤单抗组患者的1年总生存率为39.5%，安慰剂组为26.9%；PFS数据也显示，纳武利尤单抗组显著优于安慰剂组，分别为3.0和1.8个月(HR＝0.61，95% CI为0.48～0.77，P<0.001)，两组患者的1年无进展生存率分别为14.5%和4.9%[74]。在该研究中，上皮样亚组表现出更多的获益，在上皮样MPM患者中，研究组和对照组的中位OS分别为9.4和6.6个月(HR＝0.71，95% CI为0.53～0.95，P＝0.021)，1年总生存率分别为40.0%和26.7%[74]。

3．靶向治疗

基因组学研究表明，MPM患者肿瘤组织中未检测到明确的驱动基因突变，而抑癌基因的失活占主导地位，其中包括CDKN2A/2B、BAP1、NF2、LAST2等基因的失活。因纠正失活的抑癌基因远比靶向肿瘤驱动基因困难，此前，MPM的靶向治疗研究多以失败告终[75,76,77,78]。针对这些异常基因下游或相关基因的靶向治疗的相关研究正在进行中。CDKN2A编码P16，P16负向调节CDK4/6，从而抑制肿瘤细胞增殖。研究表明，对于CDKN2A突变造成CDK4/6上调的MPM患者，可能对CDK4/6抑制剂治疗敏感[79,80]。目前在CDKN2A基因突变导致功能缺失的MPM患者中，使用CDK4/6抑制剂的临床试验正在进行中(NCT02187783和NCT03654833)。

BAP1基因突变是MPM患者常见的一类突变，BAP1基因突变导致DNA双链损伤修复能力缺陷，造成基因组不稳定，从而导致疾病发生、发展。PARP是存在同源重组修复通路缺陷的合成致死作用靶点，其抑制剂对BAP1缺失的多种肿瘤有效[81,82]。有研究显示，不同BAP1基因突变状态的MPM细胞对PARP抑制剂无明显区别[83]。在体内和体外实验中，BAP1基因突变的MPM细胞均对Zeste基因增强子同源物2(EZH2)敏感。美国食品药品监督管理局宣布批准全球首个EZH2抑制剂Tazemetostat上市，批准的适应证为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤。目前，一项在复发MPM中进行的Ⅱ期临床研究表明，Tazemetostat对于BAP1基因突变患者显示出了良好的抗肿瘤效果，且安全性可(NCT02860286)。在黑色素瘤中，BAP1基因突变的患者对靶向HDAC4治疗敏感，基于前期研究，目前3项泛HDAC抑制剂正在MPM患者中的研究正在进行(NCT00365053、NCT00128102和NCT00535951)。

4．其他治疗

溶瘤病毒是一种新型的抗肿瘤治疗策略，尤其对于MPM，由于胸腔注射的可操作性，使溶瘤病毒治疗MPM展现出了应用前景[84]。研究表明，对于Ⅰ型干扰素纯合缺失的患者，溶瘤病毒治疗效果更好[85]。一项使用溶瘤疱疹病毒治疗MPM的Ⅰ～Ⅱ期临床试验显示出了抗肿瘤效应和良好的安全性[86]。

综上，内科治疗MPM的原则及推荐方案见表2。

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表2

恶性胸膜间皮瘤内科治疗的原则和方案

表2

恶性胸膜间皮瘤内科治疗的原则和方案

治疗线数 Ⅰ类证据 Ⅱ类证据
一线治疗 培美曲塞+顺铂 培美曲塞+卡铂±贝伐珠单抗
培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗 度伐利尤单抗+培美曲塞+顺铂
纳武利尤单抗+伊匹木单抗 吉西他滨+顺铂
  培美曲塞
  长春瑞滨
二线或后线治疗 培美曲塞 长春瑞滨
吉西他滨
帕博丽珠单抗
纳武利尤单抗±伊匹木单抗
(三)放疗及其他物理治疗
1．放疗：

尽管传统上认为MPM对放疗抵抗，但有研究显示，放疗可以产生积极的治疗效果[87]。2000年以来，高度适形放疗技术的应用，如调强放疗(intensity modulated radiotherapy, IMRT)等，使研究者可以优化完成整个半胸腔的高剂量放疗。但放疗一般不建议单独使用，可作为多学科综合治疗策略的一部分。放疗可为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食道阻塞以及与MPM相关的其他症状(如脑或骨骼转移)的姑息疗法。最适宜的放疗时机应由多学科团队讨论决定。前瞻性单臂试验表明，EPP术后完成大剂量半胸腔放疗患者的中位生存时间可达到23.9～39.4个月，而与化疗反应无关，这表明IMRT可使EPP术后患者获益[87]。EPP术后，辅助放疗可能降低局部复发率[88,89,90,91]，如果患者有良好的PS评分、肺功能和肾功能，可进行放疗。在无法手术治疗或手术切除不完整的患者中，半胸大剂量常规放疗并不能提高生存率，且伴有明显的不良反应[92]。

一项Ⅱ期临床试验(IMPRINT)评估了MPM患者诱导化疗和手术后半侧胸腔IMRT的安全性(n＝27)，结果显示，放射性肺炎的发生率为30%(95% CI为14%～50%)；在可手术切除患者中，2年总生存率为59%；22%(6/27)的患者发生了纵隔淋巴结转移，48%(13/27)的患者发生了远处转移[80]。根据该研究[80]结果，在具有较丰富放疗经验的中心对某些诱导化疗和P/D术后的MPM患者，可以考虑进行半侧胸腔IMRT。术后放疗(预防性放疗)是否可用于预防胸膜手术后沿手术路径的复发一直存在争议。一项来自法国的临床试验显示，放疗可预防术后复发，但其他临床试验未显示获益[93,94,95]。一项Ⅲ期随机试验(SMART试验)中，学者对比了预防性放疗与延迟放疗的术后复发率，其中延迟放疗组直至出现手术路径转移才接受放疗，结果显示，预防性放疗组与延期放疗组的手术部位复发率无差异[分别为9%(9/102)和16%(16/101)，OR为0.51，95% CI为0.19～1.32]；预防性放疗不能改善生活质量以及减轻胸痛或减少对止痛药的需求；但如果患者未接受术后化疗，预防性放疗则可降低手术路径转移的风险(OR为0.16，95%CI为0.02～0.93，P＝0.021)[96]。不同治疗目的所推荐的放疗剂量如表3所示。

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表3

恶性胸膜间皮瘤患者不同治疗目的所推荐的放疗剂量

表3

恶性胸膜间皮瘤患者不同治疗目的所推荐的放疗剂量

治疗种类及时机 放疗剂量及周期 证据等级
EPP术后辅助放疗 45～60 Gy，1.8～2 Gy/次，共5～6周 2A级
P/D术后辅助IMRT放疗 45～60 Gy，1.8～2 Gy/次，共5～6周 2A级
姑息治疗：胸壁结节所致的疼痛 20～40 Gy，≥4 Gy/次，治疗时间为1～2周或20～40 Gy，3 Gy/次，治疗时间为2周 2A级
多发脑或者骨转移 30 Gy，3 Gy/次，治疗时间为2周 2A级

注：EPP:胸膜外全肺切除术；　P/D:胸膜切除术或剥脱术；　IMRT:调强放疗；　PS:功能状态

2．其他物理治疗：

肿瘤电场治疗通过一个便携式非侵入性设备来进行局部治疗，通过贴在胸部的一次性传感器，产生一种低强度(1～3 V/cm)、中频率(100～300 kHz)、2个方向间的交变电场。STELLAR研究入组不可切除的初治MPM患者，采用电场治疗+培美曲塞+铂化疗，结果显示，DCR达到97%，ORR为40%，中位生存时间达到18.2个月，上皮样MPM患者中位生存时间可延长至21.2个月。常见1～2级不良事件为传感器下皮炎，接受局部皮质类固醇治疗或短暂中断治疗后，皮肤反应均消退，提示可以作为未来综合治疗的一种新模式[97]。

(四)不同分期及病理类型MPM综合治疗原则

1．美国癌症联合委员会第八版MPM分期见表4，不同分期及病理类型MPM综合治疗原则见图1。

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表4

美国癌症联合委员会第八版恶性胸膜间皮瘤TNM分期对应表

表4

美国癌症联合委员会第八版恶性胸膜间皮瘤TNM分期对应表

TNM分期 T分期 N分期 M分期
ⅠA期 T1 N0 M0
ⅠB期 T2～3 N0 M0
Ⅱ期 T1～2 N1 M0
ⅢA期 T3 N1 M0
ⅢB期 T1～3 N2 M0
T4 任何N M0
Ⅳ期 任何T 任何N M1
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图1
恶性胸膜间皮瘤的综合治疗原则

注：MPM:恶性胸膜间皮瘤；　P/D:胸膜切除术或剥脱术；　IMRT:调强放疗；　EPP:胸膜外全肺切除术；　PS:功能状态

图1
恶性胸膜间皮瘤的综合治疗原则

(1)原发肿瘤(T)：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：没有原发肿瘤的证据；T1：原发肿瘤局限于同侧壁层胸膜，有或无脏层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜受侵；T2：肿瘤侵及同侧胸膜表面一个部位(壁层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜)，并具备至少一种以下特征：侵及膈肌；通过脏层胸膜侵及肺实质；T3：局部晚期但有潜在切除可能的肿瘤。肿瘤侵及同侧胸膜各表面(壁层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜)，并具备至少一种以下特征：侵及胸腔内筋膜；侵及纵隔脂肪；单个、可完全切除的肿瘤病灶侵及胸壁软组织；非透壁性心包受侵；T4：局部晚期技术上不可切除的肿瘤。肿瘤侵及同侧胸膜各表面(壁层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜)，并具备至少一种以下特征：胸壁的弥漫性浸润或多个病灶，有或没有肋骨破坏；直接经膈肌侵入腹腔；直接侵及对侧胸膜；直接侵及纵隔器官；直接侵及脊柱；穿透心包的内表面，有或没有心包积液，或侵犯心肌。

(2)区域淋巴结(N)：Nx：淋巴结转移情况无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧支气管、肺、肺门或纵隔(包括同侧内乳、横膈周围、心包脂肪垫、肋间淋巴结)淋巴结转移；N2：对侧纵隔、同侧或对侧锁骨上淋巴结转移。

(3)远处转移(M)：M0：无远处转移；M1：远处转移。

2．可手术切除MPM的综合治疗原则

(1)对于可手术切除的Ⅰ～ⅢA期非肉瘤样MPM患者，由富有经验的胸外科医师选择P/D或EPP，旨在切除肉眼可见病灶，可使用术中辅助化疗与术中放疗。

(2)P/D术后建议行辅助化疗及半胸IMRT，EPP术后建议行辅助化疗及半胸放疗。不常规推荐术后即刻预防性放疗，但对于术后未行辅助化疗的患者，预防性放疗可降低手术路径转移风险。推荐放疗剂量为45～60 Gy/1.8～2 Gy，对于R2切除的患者，可在相邻组织耐受的情况下使用>60 Gy的剂量。

(3)术后辅助化疗及放疗的时机应由MDT团队讨论决定。

3．不可手术切除MPM的综合治疗原则

(1)对于初始不可手术切除的Ⅰ～ⅢA期非肉瘤样MPM患者，可尝试行新辅助化疗后进行手术治疗，术后序贯放疗。对于确实无法手术的患者，可行全身化疗，治疗原则及方案见内科治疗部分。

(2)对于ⅢB、Ⅳ期或病理类型为肉瘤样MPM以及不适宜手术的MPM患者，视患者一般情况，行全身化疗或支持治疗。

4．MPM常用的全身治疗方案

MPM一线全身治疗首选方案见表5，其他治疗方案见表6，某些情况下可选择的方案见表7。MPM常用后线全身治疗方案中，首选治疗方案为培美曲塞(对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用；一线使用含培美曲塞方案的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、PS评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者)、Nivolumab±Ipilimumab(若一线未使用)、Pembrolizumab，其他可选方案为长春瑞滨、吉西他滨。

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表5

胸膜间皮瘤常用一线全身治疗首选方案

表5

胸膜间皮瘤常用一线全身治疗首选方案

方案 用药方法 用药周期
培美曲塞+顺铂 培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注，第1天 每3周重复
顺铂75 mg/m2，静脉滴注(分第1天、第2天给药，总剂量为75 mg/m2)
培美曲塞+顺铂+贝伐 培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注，第1天 每3周重复，6个周期后，贝伐珠单抗维持治疗，
珠单抗 顺铂75 mg/m2，静脉滴注(分第1天、第2天给药，总剂量为 每3周重复，直至疾病进展
75 mg/m2)
贝伐珠单抗15 mg/kg，静脉滴注，第1天
Nivolumab+Ipilimumab Nivolumab 360 mg，静脉滴注，3周1次 直至疾病进展、不可耐受的不良反应或用药已2年
Ipilimumab 1 mg/kg，静脉滴注，6周1次
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表6

胸膜间皮瘤常用其他治疗方案

表6

胸膜间皮瘤常用其他治疗方案

方案 用药方法 用药周期
培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗 培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注，第1天 每3周重复，6个周期后，贝伐珠单抗维持治疗，每3周重复，直至疾病进展
卡铂曲线下面积(AUC)为5，静脉滴注，第1天
贝伐珠单抗15 mg/kg，静脉滴注，第1天
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表7

胸膜间皮瘤某些情况下可选择方案

表7

胸膜间皮瘤某些情况下可选择方案

方案 用药方法 用药周期
吉西他滨+顺铂 吉西他滨1 000～1 250 mg/m2，静脉滴注，第1、8、15天 每3周或4周重复
顺铂75 mg/m2，静脉滴注(分第1天、第2天给药，总剂量为75 mg/m2)
培美曲塞 培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注，第1天 每3周重复
长春瑞滨 25～30 mg/m2，静脉滴注，第1天 每1周重复
四、随访

目前MPM随访模式仍缺乏高级别循证医学证据，考虑到MPM预后差，规律的随访可以早期发现肿瘤进展。

2015年7月，欧洲肿瘤内科学会发布了MPM的临床诊疗指南，该指南指出，当患者出现临床症状时，建议通过CT进行疗效评估；随访时间应取决于患者治疗当地的建议，或者在参与研究的情况下取决于治疗方案的规定[29]。

2020年，欧洲呼吸学会、欧洲胸外科医师学会、欧洲心胸外科协会以及欧洲放射肿瘤学学会共同发布了MPM的管理指南，对于接受化疗的患者，若出现呼吸困难、胸痛等症状时，应进行胸部CT复查；目前，尚不推荐PET-CT和MRI作为常规的随访检查；目前尚无足够的证据表明生物标志物用于PM患者的随访；监测病情进展应以临床随访期间出现的体征和症状为指导。总体而言，建议MPM患者在积极治疗后每3～6个月应进行1次胸部和(或)腹部CT复查[98]。

专家组顾问　赫捷(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科)、于金明(山东省肿瘤医院放疗科)、吴一龙(广东省人民医院肺癌研究所)

专家组组长　王洁(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

专家组副组长　程颖(吉林省肿瘤医院肿瘤内科)、高树庚(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科)、宋启斌(武汉大学人民医院肿瘤中心)、袁双虎(山东省肿瘤防治研究院胸部肿瘤放疗科)

专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)　毕楠(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科)、陈克能(北京大学肿瘤医院胸外科)、褚倩(华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科)、樊旼(复旦大学附属肿瘤医院放疗科)、段建春(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、范云(浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、韩宝惠(上海交通大学附属胸科医院呼吸科)、何健行(广州医科大学附属第一医院胸外科)、胡坚(浙江大学附属第一医院胸外科)、胡毅(解放军总医院肿瘤内科)、黄鼎智(天津肿瘤医院肺部肿瘤内科)、黄云超(云南省肿瘤医院胸外科)、惠周光(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科)、林根(福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科)、林劼(昆明医科大学第二附属医院肿瘤科)、刘安文(南昌大学第二附属医院肿瘤科)、刘伦旭(四川大学华西医院胸外科)、刘喆(首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科)、陆舜(上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心)、牟巨伟(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科)、谭锋维(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科)、王慧娟(河南省肿瘤医院内科)、王丽萍(郑州大学第一附属医院肺癌中心)、王长利(天津医科大学肿瘤医院外科)、王建卫(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科)、王志杰(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、魏文强(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院全国肿瘤登记办公室)、邬麟(湖南省肿瘤医院胸部内科)、吴楠(北京大学肿瘤医院胸外科)、杨帆(北京大学人民医院胸外科)、姚煜(西安交通大学第一附属医院肿瘤内科)、应建明(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科)、张红梅[空军军医大学(第四军医大学)西京医院肿瘤科]、张力(中山大学肿瘤防治中心内科)、张毅(郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心)、赵军(北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科)、赵心明(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科)、钟文昭(广东省人民医院肺二科　广东省肺癌研究所)、周彩存(同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科)、周承志(广州医科大学附属第一医院呼吸科)、仲佳(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、朱波(陆军医科大学新桥医院肿瘤科)、朱正飞(复旦大学附属肿瘤医院放疗科)

执笔人　王志杰(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、仲佳(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、袁双虎(山东省肿瘤防治研究院胸部肿瘤放疗科)、谭锋维(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科)

学术秘书　徐佳晨、孙博洋、常戈鋆、刘铮、杜欣阳、左影(国家癌症中心　国家肿瘤临床医学研究中心　中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突
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